Notch dans les lymphocytes T CD4

Les récepteurs Notch1 et Notch2 sont exprimés par les LT CD4 naïfs et leur expression ainsi que celles de Notch3 et Notch4 sont rapidement induites suite à leur activation rendant ainsi possible un rôle de cette voie dans la réponse des LT CD4512,513_{. Une première étude in} vitro, utilisant un inhibiteur de la gamma-sécrétase, démontre un rôle positif de cette voie dans la prolifération des LT CD4512,514_{. Dans la première étude, les auteurs identifient la chaîne de} haute affinité du récepteur à l’IL-2, CD25, comme une cible de Notch et postulent que la voie Notch sensibilise les LT CD4 au rôle paracrine de cette cytokine512_{. La seconde étude suggère} que cette voie de signalisation est importante pour activer la voie mTOR/akt et ainsi favoriser la croissance cellulaire514_{. D’autres études ont par la suite identifié un rôle de cette voie dans le} contrôle de la différenciation des LT CD4. Cependant, la diversité des méthodes utilisées pour

activer les LT CD4 associés à la diversité des méthodes utilisées pour manipuler la voie ont conduit à diverses conclusions, parfois contradictoires, sur le rôle de la voie lors de la différenciation des LT CD4. L’utilisation d’inhibiteur de gamma-sécrétase ainsi que la surexpression soit des ligands de la voie Notch, soit des différents NICD ont conduit, dans un premier temps, à conclure que l’interaction entre DLL1 et Notch3 est essentielle à la différenciation des LT CD4 en LT de type Th1, sans affecter la génération de Th2, en régulant positivement l’expression du facteur de transcription T-bet515,516_{. Ceci corrèle avec une autre} étude dans laquelle l’expression de Notch1 est génétiquement supprimée et qui rapporte que Notch1 n’est pas requis pour la différenciation des LT CD4517_{. Ce résultat pourrait s’expliquer} par un rôle redondant des différents récepteurs Notch. À l’inverse, d’autres études montrent, grâce à un modèle génétique d’inhibition de tous les récepteurs Notch ainsi qu’un modèle de surexpression du NICD1, que cette voie contrôle la différenciation des LT CD4 en LT de type Th2 sans affecter la génération de Th1 in vitro et in vivo518,519_{. Les auteurs démontrent que Notch} contrôle directement et indirectement la production de l’IL-4, une cytokine essentielle à la différenciation en Th2. Ainsi, Notch est capable de se lier directement à l’enhancer de CNS-22 du gène de l’IL-4 tandis que GATA3, qui est induit par la voie Notch, est lui aussi capable de se fixer dans le promoteur proximal de ce gène. La co-expression du NICD et de GATA3 permet une forte induction de l’expression de l’IL-4 tandis que l’expression du NICD seul ne permet pas l’expression de la cytokine518,520_{. Par ailleurs, d’autres travaux suggèrent que ce serait le} type de ligands de la voie Notch qui contrôlerait l’activation des LT CD4 et permettrait le choix de différenciation Th1/Th2513,516,521_{. Dans l’article de Rutz, les auteurs démontrent que le ligand} DLL4 favorise l’activation des LT CD4 tandis que DLL1 et jagged1 ne permettent pas l’expression optimale des marqueurs d’activation précoces CD69 et CD25 et que ce phénomène est indépendant de la gamma-sécrétase. Par ailleurs, l’utilisation de différents ligands solubles ainsi que la surexpression de différents ligands de la voie Notch ont permis de conclure que la famille jagged favorise une différenciation des LT CD4 naïfs en LT CD4 de type Th2 tandis que la famille Delta-like favoriserait une différenciation de type Th1513,516_{. Cependant, il est} difficile de comprendre comment différents ligands pourraient induire différentes réponses. Ainsi, plus récemment, une étude plus rigoureuse vient mettre à mal ce principe selon lequel le type de ligands contrôlerait le choix de différenciation des LT CD4522_{. Dans cette étude, des LT} CD4 naïfs sont activés avec des CPA n’exprimant pas de façon naturelle les ligands de Notch

ayant été transduites ou non avec différents ligands de la voie dans un milieu neutre ou polarisant Th1 ou Th2 durant 7 jours à la suite de quoi, ces cellules ont été restimulées avec de la PMA/iono. Les LT CD4 se sont différenciés selon le milieu polarisant dans lesquelles ils sont stimulés, et ce indépendamment du type de ligands exprimé, contredisant ainsi les précédentes études. En revanche, la présence des ligands de la voie Notch permet une augmentation de la production des cytokines. C’est pourquoi les auteurs suggèrent que ce serait les cytokines dans le milieu qui orienteraient le choix des cibles transcriptionnelles de la voie Notch. C’est enfin en 2013 que le mécanisme par lequel Notch contrôle ce choix de différenciation a été compris alors qu’il a été depuis découvert que Notch est aussi important pour la différenciation des LT CD4 de type Th17 par le contrôle notamment de l’expression Rorc et de l’IL-17523-525_{. Dans cet} article, Bailis et al. démontrent que la voie Notch ne contrôle pas le choix de différenciation Th1, Th2 ou encore Th17, mais démontre plutôt que le signal Notch régule positivement et simultanément les différents programmes transcriptionnels spécifiques de chacun des sous- types cellulaires. En effet, dans des cellules en cours de différenciation vers le sous-type TH17, le NICD se lie non seulement aux promoteurs de gènes régulant ce choix de différenciation, mais aussi aux promoteurs des gènes régulant les autres choix de différenciation tels que celui de L’IL-4, de T-bet et de GATA3. Enfin, les auteurs montrent que cette voie orchestre simultanément la différenciation des LT CD4 en les rendant sensibles aux cytokines de l’environnement, et ce grâce à la dilution en série des cytokines présentes dans le milieu en présence ou en absence de signal Notch. La figure 12B illustre le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des LT CD4.