1. La réponse lymphocytaire CD8 suite à une infection aiguë
1.2 La réponse lymphocytaire CD8 suite à une infection chronique
1.2.3 Les médiateurs solubles
Lors d’une infection chronique, la persistance du pathogène induit continuellement la production de médiateurs solubles dont certains ont un rôle proinflammatoire alors que d’autres sont au contraire immunosuppresseurs.
1.2.3.1 Interférons de type I (IFN de types de I)
Les IFN-a et IFN-b sont encore fortement exprimés par les DC de la rate à jour 9 post- infection lors d’une infection chronique, suggérant que ces cytokines sont produites tout au long de l’infection325. Bien qu’elles aient un rôle important dans l’élimination du pathogène lors d’une infection aiguë et qu’elles participent positivement à l’élaboration d’une réponse lymphocytaire CD8 optimale, ces cytokines participent à l’établissement de l’épuisement des cellules T CD8. Cette voie de signalisation induit en effet l’expression des régulateurs négatifs
de l’activation des LT CD8, l’IL-10 et le ligand de PD-1, PD-L1 exprimé par les DC CD8a- négatives de la rate326. La contribution des IFN de type I dans l’établissement de l’épuisement des LT CD8 sera discutée plus bas. Le blocage du récepteur aux IFN de type I au moment de l’activation des LT CD8 ou 10 jours post-infection permet de contrôler complètement une infection chronique par le virus LCMVcl13325,326. Ce traitement thérapeutique affecte la migration des cellules T naïves, favorisant une localisation dans la pulpe blanche de la rate à 5 et 14 jours post-infection et requiert la présence de LT CD4326. Ce traitement améliore la réponse des LT CD4 qui pourrait indirectement améliorer la réponse des LT CD8250,326. Enfin, l’exposition prolongée à ces cytokines, ou plus généralement à un milieu proinflammatoire, dans le cadre d’une réponse lymphocytaire CD8 aiguë dirigée contre VSV empêche la transition des LTe en LTm327.
1.2.3.2 Interleukine 10
Cette cytokine particulièrement immunosuppressive est exprimée par de nombreux types cellulaires dans le cadre d’une infection chronique et son expression est induite notamment chez les DC suite à une stimulation de ces cellules avec des IFN de type I326,328-330. L’utilisation de souris déficientes ou non pour l’IL-10, ou ayant été traitées avec un anticorps bloquant cette cytokine durant toute la phase effectrice, empêche l’épuisement des cellules T CD8, ce qui conduit à l’élimination rapide de l’infection chronique induite par le virus LCMVcl13331,332. Ces résultats suggèrent un rôle important de l’IL-10 dans l’établissement de l’épuisement des LT CD8. De plus, l’utilisation combinée d’anticorps bloquant à la fois les récepteurs inhibiteurs PD-1 avec des anticorps bloquants la voie de l’IL-10 synergisent pour empêcher l’épuisement des LT CD8 et conduit à une élimination encore plus rapide du virus LCMVcl13333.
1.2.3.3 Le « transforming growth factor » (TGF-b)
Cette voie de signalisation est encore fortement activée dans les LT CD8 9 jours après une infection par le virus LCMVcl13 contrairement à ce que l’on observe suite à une infection avec LCMV-Arm, suggérant que cette voie est continuellement active lors d’une infection chronique334. De plus, la délétion génétique des récepteurs de cette cytokine sur les cellules T induit une meilleure survie des LT CD8, celles-ci exprimant de plus faibles niveaux d’expression de la protéine proapoptotique Bim334,335. Cela conduit à une élimination rapide du
virus LCMVcl13 permettant la génération de LTm334,335. Cependant, le traitement de souris infectées avec le virus LCMVcl13 avec des anticorps bloquant de la cytokine TGF-b n’améliore pas l’élimination du virus335.
1.2.3.4 Interleukine 2 et interleukine 15 (IL-2 et IL-15)
Suite à une infection par le virus LCMVcl13, l’expression de la chaîne partagée entre les récepteurs à l’IL-2 et à l’IL-15, CD122 est induite et atteint son maximum d’expression 6 jours post-infection336,337. Son expression diminue lentement jusqu’à 65 jours post-infection. De façon similaire, l’expression de la chaîne de haute affinité du récepteur à l’IL-2, CD25, est fortement induite 4 jours après l’infection, mais retourne au niveau basal 4 jours plus tard337.
La délétion de CD25 au sein des LT CD8 suite à une infection chronique avec le virus LCMV ou avec le virus cytomégalovirus MCMV n’empêche pas la génération de LTe 8 jours post-infection338. Cependant, ceux-ci disparaissent rapidement entre le jour 15 et le jour 30 post- infection. Cette disparition est associée avec une diminution importante de leur fonctionnalité338. Ainsi, la voie de signalisation à l’IL-2, activée grâce à l’expression de CD25, semble importante pour la survie des LTe CD8 suite à une infection chronique.
Plus récemment, un rôle important des voies de l’IL-2 et de l’IL-15 dans l’établissement de l’épuisement dans les LT CD8 suite à une infection chronique par le virus LCMV à été découvert336,337,339. En effet, l’expression de la chaîne partagée entre les récepteurs à l’IL-2 et à l’IL-15 identifie les cellules hautement épuisées337. De plus, la délétion de cette chaîne au sein des cellules T CD8 conduit à une plus faible expression des récepteurs inhibiteurs à leur surface et corrèle avec une meilleure survie de ces cellules. Enfin, la déficience de ce récepteur améliore leur capacité à produire des cytokines et restaure leur capacité à se différencier en LTm d’après leur niveau d’expression de EOMES, Bcl-6, CD127 et CD62L337. Ces résultats suggèrent que ces deux voies de signalisation, IL2 et IL-15, jouent un rôle important dans l’établissement de l’épuisement des LT CD8 lors d’une infection chronique.
1.2.3.5 Interleukine 21 (IL-21)
Cette cytokine, exprimée par les cellules T CD4 lors d’une infection chronique, est importante pour soutenir la fonctionnalité et la survie des LT CD8. En effet, l’expression de son récepteur à la surface des LT CD8 est essentielle pour la survie à long terme, la prolifération de
ces cellules ainsi que pour maintenir leur fonctionnalité. Cette cytokine est donc importante pour le contrôle la charge virale340-345.