Chapitre I : Activation B
3. Régulation de la capacité à entrer en apoptose durant la réponse immune
3.1. Mort par négligence
Les cellulesà uià eure tà aràellesà ’o tàpasàa sàauxàsig auxàext rieursàper etta tà
leurà sur ieà toki es,à i tera tio sà ellulaires à so tà ditesà glig es.à C’està leà asà desà
l pho tesà ’a a tàpasàg r àdeàr epteurà àl’a tig eàda sàleà adreà orre tàdeàle ture, de
ceux qui ne sont pas arrivés au bon endroit ou qui ne sont pas capable de concourir pour
l’a ti atio à parà lesà toki esà ouà l’a tig e. Sont aussi concernés les lymphocytes B dont
l’affi it àduàr epteurà àl’a tig eàaàdi i u àapr sàl’ e e tàdeà“HM. Les lymphocytes
a ti sàpeu e tà gale e tà ouriràparàd fautàd’i tera tio sàu eàfoisàtoutesàlesà toki esàetà
a tig esà li i sà àlaàfi àdeàlaàr a tio ài u e.àC’estàdo àu eàa se eàdeàsig alàetà o àpasà
un signal de mort qui provoque alors la mort des cellules. La mort cellulaire survient après la
perteàdeàl’i t grit àdesà ito ho driesà(Rathmell and Thompson, 2002) et celle-ci peut se faire
de plusieursà a i res.à E à l’a se eà desà sig auxà d’a ti atio à extri s ues,à lesà ellulesà
s’atrophie t.àLeuràtailleàetàleurà o te uàprot i ueàdi i ue tà(Rathmell et al., 2000) et elles
perdent leur ATP cellulaire (Vander Heiden et al., 1999; Whetton and Dexter, 1983). De plus,
l’e tr eàda sàleà leà ellulaireàdesà ellulesà glig esàestàretard e,àpro a le e tàparà a ueà
d’ ergieà(Rathmell et al., 2000) et une caractéristique des cellules négligées (de quelque type
cellulaire que ce soit), est la réduction du métabolisme du glucose. Cette baisse de régime est
en partie due à la down-r gulatio àdeàl’hexoki aseàetàdeàlaàphosphofru toki aseà(Granziero
et al., 2001; Vander Heiden et al., 2001) ai sià u’ àlaàperteàduàtra sporteuràdeàglu oseàGlut à
(Rathmell et al., 2000).àD’autresà e e tsà o eàu eàdi i utio àduàpote tielàredoxàetà
l’i apa it à àr guleràlaàg ratio àetàl’a ti it àdesàRO“à espèce oxygénée réactive) peuvent
avoir lieu dans les cellules négligées. Tous ces évènements font que les mitochondries
souffre tàdeàdo agesàirr dia lesàetà ide tàda sàleà toplas eàleà o te uàdeàleuràl’espa eà
inter-membranaire, à savoir le cytochrome c pro-apoptoti ue,à áIFà fa teurà d’i du tio à
d’apoptose ,à“MáC/DIáBLO,àl’e do u l aseàGàetàO i/Htra à(Li et al., 2001; Matsuyama and
Reed, 2000; Suzuki et al., 2001). Dans le cytoplasme, le cytochrome c va activer les caspases
qui vont initier les cascades protéolytiques. Cependant, les caspases ne sont pas
indispensables pouràl’apoptoseàdesà ellulesà glig es, leur inhibition ne permet pas de sauver
les cellules (Hildeman et al., 1999; McCarthy et al., 1997; Xiang et al., 1996).àC’estàdo àlesà
dommages mitochondriaux, la perte de la phosphorylation oxydative, la diminution du taux
d’áTPàetàduàpote tielàredoxà uiàso tàrespo sa les de la mort des cellules négligées.
En revanche, la molécule anti-apoptotique Bcl-2 est capable de protéger la cellule de la mort
par négligence en empêchant la production de ROS et en protégeant la mitochondrie
(Desagher and Martinou, 2000). Cependant, Bcl-2 et son homologue Bcl-xL ne sont pas
capables deà o treràl’atrophieà ellulaireà uiàa ompagne les cellules négligées (Rathmell et al.,
2000). Les lymphocytes négligés maintenus en vie par Bcl-xLàso tàplusàpetits,ào tà oi sàd’áTP,à
font beaucoup moins de glycolyse et sont lents à entrer dans le cycle cellulaire après une
stimulation au mitogène. La capacité des membres de la famille de Bcl- à à o trôleràl’i t grit à
mitochondriale est contrôlée par les protéines de la famille BH3. Dans les cellules saines, les
protéines de cette famille, Bad-Bim-Bax, sont soit séquestrées sous une forme inactive soit
inexprimées. Dans les cellules négligées, elles sont induites ou activées.
Bad est régulée par les cytokines. Lors celles-ci sont présentes dans le micro-environnement
de la cellule, Bad est phosphorylée par des kinases tellesà u’Akt, PKA et Rsk et est séquestrée
dans le cytoplasme par la protéine 14-3-3 (Huang and Strasser, 2000). Dès lors que la cellule
est privée de cytokines, Bad est déphosphorylé et migre vers la membrane de la mitochondrie
où il lie et inactive Bcl-2 (Li et al., 2004).
Bim est produite sous trois formes différentes par épissage alternatif BimEL, BimL et BimS
O’Co orà età al.,à . Ces trois formes pro o ue tà l’apoptose,à aisà Bi S qui est
pro-apoptotique de façon constitutive est la plus puissante des trois. BimL et BimEL peuvent être
exprimées dans les cellules saines et les lymphocytes au repos. Dans ce cas, elles sont liées au
cytosquelette (Puthalakath et al., 1999). Les modèles murins Bim-/- présentent des
h perplasiesàl phoïdesàai sià u’u eàr sistance à la mort par négligence (Bouillet et al., 1999).
De plus, Bim régule la mort cellulaire pour des types de cellules autres que lymphocytaires
(Bouillet et al., 2001). Pour jouer son rôle pro-apoptotique, Bim doit être localisé au niveau de
la membrane intracellulaire pour réguler Bcl-2 et Bcl-xL, et ce par deux mécanismes. Lors de
stimuli apoptotiques, BimL et BimEL sont libérées du cytosquelette, migrent vers les
mitochondries et lient Bcl-2 (Puthalakath et al., 1999). Lorsque les cellules sont choyées, Akt
phosphor leàetàs uestreàlesàfa teursààdeàtra s riptio àdeàt peàForkhead.àLors ueà u’ellesà
deviennent négligées, Akt devient inactive, les facteurs de transcription de type Forkhead sont
déphosphorylés, migrent dans le noyau et activent la transcription de plusieurs gènes dont
Bim (Dijkers et al., 2000; Shinjyo et al., 2001). Il a été montré que le nématode Caenorhabditis
elegans induit la transcription de gènes dépendants des facteurs de transcription de type
Forkhead lorsque la nourriture vient à manquer afin de faire baisser son métabolisme et de
survivre dans des conditions de famine (Vanfleteren and Braeckman, 1999). Ainsi, les cellules
de vertébrés r po draie tà àu à tatàdeàr du tio à ta oli ueàetàd’atrophieàparàl’apoptose.
Bax et Bak, deux homologues de Bcl-2, sont tous deux largement exprimés et promeuvent la
mort des lymphocytes in vitro comme in vivo (Brady et al., 1996) en portant atteinte à
l’i t grit à ito ho driale.àDa sàlesà ellulesàsai es,àBaxàestàlo alis àda sàleà toplas e.àIlà igreà
ersàlesà ito ho driesàsousàl’i flue eàdesàsig auxàapoptoti uesàtelsà ueàl’atrophieàouàu eà
forte diminution du métabolisme caractéristique des cellules négligées (Gross et al., 1998;
Nechushtan et al., 1999).à L’a ti atio à deà Baxà se leà treà dueà à u à ha ge e tà deà
conformation de la molécule (Nechushtan et al., 1999) qui survient lorsque les cellules
l phoïdesàso tàpri esàdeàsti ulatio àparàlesà toki es,àdeàglu oseàouàe oreà u’ellesàso tà
trait esàa e àduàTNFαà(Perez and White, 2000; Vander Heiden et al., 2001). En réponse à une
stimulation apoptotique, Bak peut former des homo-oligomères et former des complexes
avec Bcl-2 et Bcl-xL au niveau de la mitochondrie (Wei et al., 2001).àC’estàl’a tio à o joi teàdeà
Baxà età deà Bakà uià joueà u à rôleà da sà leà d eloppe e tà età leà ai tie à deà l’ho ostasieà
cellulaire (Lindsten et al., 2000). Dans les modèles déficients pour Bax et Bak, les souris ont un
plus grand nombre de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle et un nombre plus
important de globules blancs circulant dans le sang. La rate et les ganglions lymphatiques sont
plusàgrosàd’u àfa teurà3 àetàa u ule tàdesàl pho tesàTàetàBà uiàexpri e tàdesà ar ueursà
associés aux cellules mémoires. Ces souris développent également des infiltras
lymphocytaires dans les organes tels que le foie et les reins. Si les lymphocytes sont toujours
sensibles à la mort induite par les récepteurs de mort, ils sont résistants aux morts qui passent
paràlaà ito ho drie.àDeàplus,àl’i du tio àdeàBid,àBadàetàBim ne permet pas de tuer les cellules
Bax-/-Bad-/- (Cheng et al., 2001; Wei et al., 2001; Zong et al., 2001).
Ces informations indiquent comment les protéines des familles Bcl-2 et BH3 régulent
l’i t grit àdeàlaà ito ho drieàda sàlesà ellulesài u itaires (figure 23). En premier lieu, les
prot i esàBaxàetàBakàdeàlaàfa illeàdesàBH3àso tà essairesàlorsàdeàl’i du tio àdeàlaà ortà
ellulaire.àE àeffet,àl’i hi itio àdeàlaàprot i eàBi ,à uiàestàlaàplusàrepr se t e de la famille BH3
dans la cellule, ne protège que partiellement de la mort lorsque les cellules sont négligées. En
re a he,àlaàdou leài hi itio àdeàBaxàetàBakàprot geà o pl te e tàdeàl’apoptoseàda sàlesà
esà o ditio s.à E suite,à Badà età Bi à ’i teragiraie tà pasà a e à Baxà età Bakà aisà
pro o ueraie tàl’apoptoseàe àlia tàetàinhibant Bcl-2 et Bcl-xL. Le rôle de Bcl-2 et Bcl-xL dans le
ai tie àdeàl’ho ostasieàdeàlaà ito ho drieàseàferaitàalorsàparàl’i hi itio àdeàBaxàetàdeàBakà
uià se le tà jouerà u à rôleà redo da tà da sà laà pertur atio à deà l’i t grit à ito ho drialeà
(Rathmell and Thompson, 2002).
Figure 23 : Régulation de l’i t g it ito ho d iale pa les ol ules de la fa ille B l-2 et
BH3.à“ousàl’i flue eàdeàsig auxàextri s ues,àBáDàetàFKHRàso tàphosphor l sàetàs uestr sà
par 14-3-3, BIM est lié au cytosquelette et BAX est cytoplasmique. Sans les signaux
extrinsèques, BAD, FKHR et BIM sont libérés. FKHR migre dans le noyau et active la
transcription de gènes dont celui codant pour BIM, BIM et BAD lient BCL-2 et BCL-xL sur la
ito ho drie.àBáXà ha geàdeà o figuratio àetà igreà ersàlesà ito ho driesàoùàilà ’estàplus
inhibé par BCL- àpouràpro o ueràl’apoptose.àL’expressio àdeàBáXàouàBáKàestà essaireàpourà
la libération du cytochrome c (Rathmell and Thompson, 2002).
Dans le document
Commutation ou extinction de l'expression du BCR et impact sur la cellule B
(Page 66-69)