Mort des cellules tumorales grâce à la cytotoxicité dépendante du complément

2.2. Mort des cellules tumorales grâce à la cytotoxicité dépendante du complément

Les Acs peuvent également activer la cytotoxicité dépendante du complément conduisant à la formation du complexe d’attaque membranaire provoquant la lyse des cellules. L’opsonisation des cellules par des Acs peut activer soit la voie classique soit la voie alternative du complément en fixant sur les fragments Fc soit la molécule C1q, soit la molécule C3, respectivement (figure 8). Les différentes IgG ont des affinités différentes pour C1q à cause de différences de structure dans leur chaîne

constante (Sensel et al., 1997; Xu et al., 1994), leur conférant différentes capacités à activer la voie classique, suivant le schéma suivant IgG3 > IgG1 > IgG2 >> IgG4 (Garred et al., 1989), et elles peuvent également activer la voie alternative du complément permettant le recrutement de C3. Les IgA quant à elles activent principalement la voie alternative du complément (Hiemstra et al., 1987), avec une efficacité supérieure des IgA dimériques et sécrétoires par rapport aux monomères (Fasching et al., 2007).

Figure 8 : Induction de la cytotoxicité/phagocytose (cellulaire) dépendante du complément. L’activation des

voies classiques et alternatives du complément permet le recrutement de C1q et de C3 respectivement, aboutissant à la formation du complexe d’attaque membranaire, qui forme un pore à la surface de la cellule conduisant à sa lyse. La voie classique peut également induire le recrutement de cellules effectrices exprimant le récepteur au C1q conduisant à la phagocytose de la cellule cible. Les IgG peuvent ainsi induire la mort des cellules tumorales en activant la voie classique du complément ou la voie alternative, tandis que les IgA ne peuvent activer que la voie alternative du complément.

Peu d’éléments sont connus sur la contribution du complément à l’effet de la réponse Ac endogène dans les cancers. Néanmoins, des composants du complément recouvrent des cellules tumorales, notamment dans les ascites associées à des cancers de l’ovaire (Bjørge et al., 2005), et la quantité de molécules C3 et C4 est élevée dans le sang de patients atteints de cancers solides par rapport à des donneurs sains (Matsutani et al., 1984; Oner et al., 2004). Cependant, il a été prouvé que le complément jouait un rôle indispensable dans l’efficacité anti-tumorale du Rituximab, un anti-CD20 utilisé comme immunothérapie dans les lymphomes B. En effet, le Rituximab et son équivalent murin permettent une régression tumorale de manière efficace chez la souris, mais cet effet n’est pas observé dans des souris déficientes en C1q (Gaetano et al., 2003). De plus, l’injection de Rituximab chez les patients atteints de leucémie est suivie d’une diminution de CH50, une mesure reflétant la quantité totale des différentes molécules du complément, suggérant que le complément a été fixé par les Acs injectés (Kennedy et al., 2004). Enfin, la déplétion des molécules inhibitrices du complément

chez la souris, CD55 et CD59, permet une meilleure réponse au Rituximab (Macor et al., 2007; Mamidi et al., 2013). L’importance de C1q, à la fois dans la réponse à des Acs exogènes et dans la réponse endogène, est également illustrée par le fait qu’un polymorphisme particulier de C1q est associé à une meilleure réponse au Rituximab chez la souris (Racila et al., 2008), et les différents polymorphismes de gènes du complément seraient associés à des temps de survie différents chez les patients atteints de lymphome (Charbonneau et al., 2012). Une version du Rituximab transformé en IgA a également été utilisée in vitro pour déterminer les différences avec les IgG. Ainsi, les IgG recrutent C1q et activent ainsi la voie classique du complément, tandis que les IgA sont capables d’activer la voie alternative du complément, mais recrutent tardivement C1q (Pascal et al., 2012).

Le recrutement de C1q permet la mise en place du complexe d’attaque membranaire, mais peut également permettre la cytotoxicité (CDCC) ou la phagocytose (CDCP) cellulaire en engageant le récepteur au C1q des cellules NK et les macrophages, respectivement (Lee et al., 2017). Il est difficile de distinguer l’ADCC/ADCP de la CDCC/CDCP dans les expériences et in vivo, particulièrement car les sites de liaison aux FcγR et au C1q sur les Acs sont proches, et les mêmes Acs peuvent donc lier les deux types de molécules. Cependant, l’utilisation d’un Ac anti-CD20 modifié à partir du Rituxan pour se lier uniquement à C1q met en évidence que celui-ci permet l’élimination des tumeurs de manière indépendante à la fixation des fragments Fc, alors que le Rituxan non modifié n’induit l’élimination de la tumeur qu’en présence des FcR, activant donc l’ADCC/ADCP. L’utilisation de tels Acs peut donc permettre d’étudier séparément les rôles de l’ADCC/ADCP et de la CDCC/CDCP dans les tumeurs.

La cytotoxicité dépendante du complément permet donc également de tuer les cellules tumorales par l’intermédiaire des Acs, mais le rôle du complément dans la surveillance des tumeurs est peu connu aujourd’hui. Il semble par ailleurs que les cellules tumorales acquièrent des mécanismes de résistance à la lyse par le complément (pour revue (Markiewski and Lambris, 2009)), et que le complément puisse également jouer un rôle pro-tumoral dans certaines circonstances (Mamidi et al., 2017). Cependant, la CDC semble cruciale à prendre en compte dans les immunothérapies utilisant des Acs.

En plus de l’induction de la mort des cellules tumorales par le recrutement de cellules accessoires pour induire l’ADCC/ADCP ou CDCC/CDCP, ou par le recrutement de C1q pour induire la CDC, les Acs pourraient induire la mort directe des cellules par un mécanisme encore peu compris (Glennie et al., 2007). Les Acs jouent donc un rôle important dans l’activation de mécanismes permettant la mort des cellules tumorales.

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2.3. Présentation croisée des antigènes tumoraux aux lymphocytes T CD8+ grâce aux