MODALITÉS TECHNIQUES DE RADIOTHÉRAPIE

Radiothérapie avec modulation d’intensité (intensity-modulated radiotherapy, IMRT)

L’intérêt de l’utilisation de l’IMRT pour le traitement du cancer réside dans sa capacité accrue d’épouser les contours de la tumeur irradiée comparativement à la radiothérapie conformationnelle en 3 dimensions (RTC-3D) et donc, d’épargner davantage les tissus sains et de réduire la toxicité. Il y a toutefois une crainte quant au ciblage d’une tumeur pulmonaire à l’IMRT en raison de la mobilité de celle-ci. De plus, malgré la meilleure capacité conformationnelle de l’IMRT, l’irradiation périphérique avec de faibles doses touche un plus grand volume qu’avec la RTC-3D, d’où le besoin de résultats d’innocuité à plus long terme.

Aucune étude randomisée n’a comparé l’efficacité et l’innocuité de la chimioradiothérapie utilisant l’IMRT à celle utilisant la radiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer du poumon. Dans une étude rétrospective, Yom et coll. ont montré que le taux d’incidence de pneumonite de grade 3 ou plus à 12 mois a été significativement plus faible dans le groupe IMRT que dans le groupe RTC-3D (8 % contre 32 %;

p = 0,002), et ce malgré le fait que les deux groupes ont reçu une même dose médiane de 63 Gy et que le volume tumoral (gross tumor volume, GTV) médian du groupe IMRT était plus grand (194 contre 142 ml; p = 0,002) [378].

Dans une autre étude rétrospective comparant l’IMRT à la RTC-3D pour une chimioradiothérapie concomitante, Liao et coll. ont démontré une réduction statistiquement significative du risque de pneumonite de grade 3

ou plus de 67 % en faveur de l’IMRT (HR = 0,33 [IC 95% : 0,13-0,82]; p = 0,017) [379]. Le GTV moyen était similaire entre les groupes IMRT et RTC-3D (199 contre 200 ml).

Trois études ayant évalué l’efficacité de l’IMRT pour une utilisation en chimioradiothérapie concomitante ont été répertoriées [379-381]. Les patients étaient atteints d’un CPNPC de stade III en grande majorité [380, 381], ou de stade N2-3 pour la plupart [379], et la médiane des doses utilisées étaient de 63 Gy [379] ou de 66 Gy [380, 381]. Les doublets de chimiothérapie concomitante étaient le cisplatine/étoposide [378] ou une combinaison platine/taxane [379, 381]. Dans les études à un seul groupe (IMRT) de Govaert et coll. et de Jiang et coll., les survies globales médianes ont été de 21,6 et 29,7 mois et les taux de survie globale à 2 ans, de 46 % et 56 % [380, 381].

Dans l’étude rétrospective comparative de Liao et coll., les survies globales médianes des groupes IMRT et RTC-3D rapportées dans le texte ont été de 16,8 et 10,2 mois; ces données étaient inférieures et non concordantes avec les courbes du graphique Kaplan-Meier [379]. À titre de comparaison, dans les études randomisées utilisant la radiothérapie conventionnelle citées précédemment, pour des patients de stade III, les survies globales médianes obtenues avec la chimioradiothérapie concomitante ont été de 16,5 à 17 mois [218-220] et les taux de survie globale à 2 ans de 25,8 % à 34,6 % [219, 220, 371]. La comparaison indirecte ne permet pas de statuer sur l’efficacité comparative de l’IMRT et de la radiothérapie conventionnelle, mais les résultats actuels sur l’IMRT sont prometteurs.

Utilisation de la tomodensitométrie en quatre dimensions (TDM-4D) pour la planification de la radiothérapie

L’utilisation de la TDM-4D serait associée à une réduction du PTV et de la dose aux tissus sains, ce qui pourrait en principe permettre une réduction de la toxicité et une escalade de dose administrée à la tumeur;

toutefois, peu de données sont disponibles quant à l’impact de cette approche sur la toxicité et les résultats oncologiques.

La TDM est utilisée lors de la planification des traitements de radiothérapie.

Les déplacements de la tumeur associés à la respiration doivent être évalués afin d’optimiser le ciblage de la tumeur, tout en limitant l’irradiation des tissus sains. Aussi, la détermination précise du volume cible planifié (planning target volume, PTV) peut permettre une escalade de dose et favoriser le contrôle local [382].

Quelques petites études ont déterminé que, lors d’un traitement de SABR, la TDM-4D permettait de diminuer significativement le PTV et la dose moyenne administrée au poumon (mean lung dose, MLD) comparativement à la TDM-3D, tout en limitant l’irradiation des tissus sains. Hof et coll. ont observé une diminution du PTV et du MLD de 29 % (p < 0,001) et 17 % (p < 0,001), respectivement [383]. Wang et coll. ont observé une diminution significative du PTV avec l’utilisation de la TDM-4D comparativement à la TDM-3D et concluent que l’irradiation du tissu pulmonaire sain environnant serait réduite (données brutes sous forme graphique seulement; p = 0,05) [384].

Cole et coll. ont évalué l’impact potentiel de la TDM-4D comparativement à la TDM-3D sur l’augmentation possible de la dose, la toxicité et la survie suivant un traitement de radiothérapie radicale du cancer du poumon (n = 20) [385]. Le PTV médian déterminé par TDM-4D a été significativement plus petit comparativement à celui déterminé par TDM-3D (170,1 contre 254,1 cm³; p < 0,001). Selon un histogramme de prédiction dose/volume, la TDM-4D a prédit une diminution significative de la MLD, du V20 (volume de poumon recevant > 20 Gy), du V40 au cœur et des doses maximales à la moelle épinière et à l’œsophage. Le modèle de prédiction des complications reliées à l’irradiation des tissus sains de Lyman-Kutcher-Burman a prévu une plus faible toxicité au poumon et à l’œsophage avec la TDM-4D comparativement à la TDM-3D (p < 0,006). L’algorithme de prédiction clinique (Maastro) n’a toutefois pas démontré d’effet significatif sur les taux de dyspnée (p > 0,999) ou le taux de survie à 2 ans (p = 0,0831).

Chez 15 patients sur 20, une dose plus élevée d’un facteur moyen de 1,19 aurait pu être administrée en utilisant la TDM-4D pour atteindre les MLD, doses à l’œsophage et à la moelle épinière obtenues avec une planification par TDM-3D.

Il est à noter qu’étant donné la grande quantité de données générées par TDM-4D, le temps nécessaire au traitement des images pourrait être plus important [382]. Au Québec, la TDM-4D est en développement et en voie de s’installer à grande échelle.

Correction de la dose de radiothérapie en fonction de l’hétérogénéité des tissus

L’optimisation des bénéfices thérapeutiques d’une radiothérapie dépend de la maximisation de la dose au PTV, tout en minimisant la dose au tissu sain avoisinant. L’environnement pulmonaire possédant des propriétés physiques et radiologiques différentes de l’eau, la distribution et la couverture de la dose de radiothérapie sont donc affectées par cette hétérogénéité. Aujourd’hui, les logiciels disponibles permettent la planification de la radiothérapie à l’aide d’algorithmes qui prennent en compte cette hétérogénéité, afin d’assurer une meilleure couverture du PTV. Le Radiation Therapy Commitee de l’American Association of Physicists in Medicine (Task Force No. 65) a publié un rapport présentant les avantages et inconvénients des méthodes disponibles pour le calcul des corrections relatives à l’hétérogénéité des tissus [386]. Des recommandations concernant l’application clinique des corrections d’hétérogénéité pour différentes régions anatomiques y sont aussi proposées. Le groupe conclut que malgré le fait que les algorithmes de correction actuels surestiment ou sous-estiment souvent la dose réelle administrée au patient, les estimations prenant en compte l’hétérogénéité des tissus sont tout de même généralement plus près des valeurs réelles que celles calculées sans correction.

Le NCCN recommande l’utilisation d’algorithmes prenant en compte l’hétérogénéité des tissus pour déterminer la dose de radiothérapie à administrer [7]. La correction utilisant un algorithme « Monte Carlo » est recommandée plutôt qu’un algorithme « pencil beam  ». Lors de la planification du traitement de radiothérapie, l’utilisation d’un algorithme prenant en compte l’hétérogénéité des tissus permet une meilleure couverture du PTV.

Traitement du CPNPC de type Pancoast inopérable

Aucune étude n’a spécifiquement déterminé comment doivent être traités les patients atteints d’un CPNPC de type Pancoast inopérable. Pour les patients ne présentant pas de métastases extrathoraciques, le NCCN et l’ACCP recommandent une chimioradiothérapie radicale, administrée de préférence de façon concomitante [7, 217]. Ce traitement est une extrapolation de ce qui est fait pour le traitement des tumeurs de stade III inopérables [217]. Pour les patients qui ne sont pas candidats à un traitement curatif, l’ACCP suggère une radiothérapie palliative [217].

Radiothérapie pancrânienne prophylactique pour les patients atteints d’un CPNPC

Chez les patients ne présentant aucun signe ou symptôme neurologique, le taux de prévalence de métastases cérébrales se situe à environ 5 % chez les patients de stades I et II et autour de 10 % chez les patients de stade III. Chez les patients atteints d’un CPNPC de stade III, la radiothérapie pancrânienne prophylactique réduit l’incidence de métastases cérébrales mais n’améliore pas la survie globale. La radiothérapie pancrânienne prophylactique ne devrait pas être offerte à ces patients. La radiothérapie pancrânienne prophylactique n’a pas été

évaluée chez les patients de stades I et II et ne devrait pas être offerte à ces patients.

Les études rapportant des taux de prévalence de métastases cérébrales en fonction du stade de la maladie chez les patients ne présentant aucun signe ou symptôme neurologique sont peu nombreuses; quelques-unes ont été répertoriées dans le tableau ci-dessous. Les taux de prévalence sont très variables, mais semblent présenter la tendance attendue d’une hausse en fonction du stade de la maladie. Il est à noter qu’après la stratification selon les stades, certains sous-groupes comptaient peu de patients, ce qui contribue à la variabilité.

Prévalence de métastases cérébrales chez des patients ne présentant pas de signe ou symptôme neurologique

Étude Devis n Imagerie utilisée Stades I-II Stade III Stade IV

Hochstenbag et coll. 2003 [387] Prospectif 91 IRM 4,8 % 18,8 % 40 %

Brichet et coll. 1999 [388] Prospectif 135 TDM (double dose

retardée) 0 % 8,5 % 63,6 %

Yokoi et coll. 1999 [31] Prospectif 155 TDM 4,7 % 10 %

---177 IRM 6,1 % 8,1 %

---de Cos Escuin et coll. 2007 [389] Rétrospectif 169 TDM ou IRM 10,2 % 4,9 % 12,5 %

Les taux de prévalence de métastases cérébrales chez les patients de stades I-II ont généralement été d’environ 5 %. Cette prévalence relativement faible et les effets indésirables importants de la radiothérapie pancrânienne

prophylactique expliquent pourquoi ce traitement préventif n’a été évalué que chez les patients de stade III.

En 2011, Gore et coll. ont publié une étude randomisée comparant l’efficacité et l’innocuité de la radiothérapie pancrânienne prophylactique à celles de l’observation chez des patients atteints d’un CPNPC de stade III [390]. Les patients devaient avoir reçu un traitement curatif et leur maladie ne devait pas être en progression. L’étude a été cessée prématurément en raison de difficulté de recrutement : 356 patients ont été recrutés alors qu’une cible de 1 058 patients avait été calculée afin de détecter une différence au niveau de la survie globale, réduisant ainsi la puissance.

L’irradiation pancrânienne consistait en une dose de 30 Gy administrée en fractions de 2 Gy. Le taux d’incidence de métastases cérébrales à 1 an a été significativement plus bas dans le groupe radiothérapie pancrânienne que dans le groupe observation (7,7 % contre 18 %; HR = 2,35 [IC 95 % : 1,29-4,30]; p = 0,004). La survie globale n’a toutefois pas été différente entre les groupes (médianes : 25,8 contre 24,8 mois; HR = 1,03 [IC 95 % : 0,77-1,36];

p = 0,86).

Trois autres études randomisées comparant la radiothérapie pancrânienne prophylactique à l’observation ont été publiées, en 1981, 1984 et 1991 [391-393]. Dans ces études, la radiothérapie pancrânienne a été associée à une réduction significative de l’incidence de métastases cérébrales [391, 393] ou à une tendance à la réduction [392] (étendue des résultats, radiothérapie pancrânienne : 4 % à 9 % et observation : 13 % à 27 % [tel que rapporté dans [390]). Aucune étude n’a montré un avantage de survie globale en faveur de la radiothérapie pancrânienne.

Certains facteurs de risque ont été associés à l’incidence de métastases cérébrales, notamment le type histologique d’adénocarcinome, les tumeurs à grand volume et le jeune âge (< 50 à 60 ans) [390].

TRAITEMENT D’UNE À TROIS MÉTASTASES CÉRÉBRALES