DONNÉES PROBANTES ET DISCUSSION
ADÉNOCARCINOME – EGFR TYPE SAUVAGE, ALK SANS RÉARRANGEMENT
Traitement de première intention
L’utilisation d’un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine est recommandée comme traitement de première intention chez les patients atteints d’un adénocarcinome de stade IV avec un statut de performance selon l’ECOG de 0 ou 1. Le pemetrexed est recommandé en combinaison avec les sels de platine, la gemcitabine, la vinorelbine ou le paclitaxel pour le traitement des carcinomes non épidermoïdes bien qu’il puisse être conservé pour une utilisation utltérieure.
Une méta-analyse publiée en 2006 a montré une augmentation de l’efficacité du traitement lors de l’utilisation d’un doublet à base de de sels de platine en comparaison avec une monochimiothérapie ou une combinaison de chimiothérapie de troisième génération [420]. Un total de 5 943 patients inclus dans 14 études ont été retenus (doublet de sels de platine : n = 3 180 et chimiothérapie : n = 2 655) [421-434]. La chimiothérapie de troisième génération (groupe comparateur) consistait en la combinaison gemcitabine/vinorelbine (4 études), gemcitabine/
taxane (7 études), gemcitabine/épirubicine (1 étude), paclitaxel/vinorelbine (1 étude) et gemcitabine/ifosfamide (1 étude). La survie globale à 1 an et le taux de réponse ont été en faveur de l’utilisation d’un doublet à base de sels de platine. Le tableau suivant présente les principaux résultats.
Efficacité du traitement d’un doublet à base de de sels de platine en comparaison avec une monochimiothérapie ou une combinaison de chimiothérapie de troisième génération
Résultat HR (IC 95 %)
Survie globale à 1 an 0,88 (0,78-0,99); p = 0,044 Taux de réponse 0,87 (0,73-0,99) ; p = 0,049 Décès en lien avec la toxicité 1,53 (0,96-2,49); p = 0,08 Taux de neutropénie fébrile 1,23 (0,94-1,60); p = 0,063
HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance.
Résultats en gras : résultats statistiquement significatifs.
Adapté de Pujol et coll. [420].
Une méta-analyse publiée en 2013 a montré à l’aide d’analyses de sous-groupes que le traitement avec différents doublets à base de sels de platine (cisplatine ou carboplatine) ont la même efficacité lorsqu’utilisé avec un doublet de chimiothérapie de troisième génération [435]. Un total de 16 études ont été retenues dans cette analyse [423-426, 428, 431-433, 436-444]. Il a été montré que l’utilisation d’un doublet à base de cisplatine donne un avantage au niveau de la survie sans progression en comparaison avec l’utilisation des traitements de troisième génération (vinorelbine/gemcitabine, vinorelbine/paclitaxel, gemcitabine/paclitaxel et gemcitabine/docetaxel) (HR = 1,06 [IC 95 % : 1,01-1,12]; p = 0,03). L’utilisation du cisplatine est associée à une augmentation statistiquement significative de la survie sans progression (HR = 1,15 [IC 95 % : 1,07-1,24]; p < 0,0001) et du taux de réponse (RR = 0,79 [IC 95 % : 0,77-0,98];
p = 0,02). Il a aussi été montré que l’ajout de la vinorelbine et de la gemcitabine pourrait diminuer de manière significative la survie sans progression.
Comparaison de l’efficacité du doublet à base de sels de platine avec un doublet de chimiothérapie de troisième génération
Traitement Survie globale, HR (IC 95 %) Survie sans progression, HR (IC 95 %) Taux de réponse, RR (IC 95 %) Monochimiothérapie de 3e génération
contre doublet de platine 1,03 (0,98-1,08); p = 0,29 1,06 (1,01-1,12); p = 0,03 0,99 (0,90-1,08); p = 0,24 Monochimiothérapie de 3e génération
contre cisplatine 1,08 (1,00-1,17); p = 0,05 1,15 (1,07-1,24); p < 0,0001 0,79 (0,77-0,98); p = 0,02 Monochimiothérapie de 3e génération
contre carboplatine 1,00 (0,94-1,05); p = 0,94 1,00 (0,95-1,05); p = 0,87 1,11 (0,99-1,23); p = 0,07 Vinorelbine plus gemcitabine
contre doublet de platine 1,00 (0,78-1,27); p = 0,98 1,22 (1,07-1,40); p = 0,004 0,99 (0,78-1,28); p = 0,97 Vinorelbine plus paclitaxel
contre doublet à base de sels de platine 0,97 (0,80-1,18); p = 0,79 0,99 (0,66-1,49); p = 0,96 0,91 (0,73-1,14); p = 0,40 Gemcitabine plus paclitaxel
contre doublet à base de sels de platine 1,05 (0,99-1,12); p = 0,11 1,04 (0,97-1,12); p = 0,22 1,09 (0,93-1,28); p = 0,27 Gemcitabine plus docetaxel
contre doublet à base de sels de platine 1,01 (0,99-1,10); p = 0,87 1,05 (0,94-1,17); p = 0,39 0,89 (0,76-1,03); p = 0,12
HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; RR : risque relatif.
Résultats en gras : résultats statistiquement significatifs.
Adapté de Jiang et coll. 2013 [435]
Le NCCN et l’ASCO recommandent l’utilisation des sels de platine pour le traitement des adénocarcinomes chez les patients atteints d’un adénocarcinome de stade IV en bonne condition physique [7, 419].
L’utilisation de pemetrexed en première intention de traitement en combinaison avec les sels de platine a été évaluée dans plusieurs études de phase III [445-450]. Les principaux résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Évaluation de l’efficacité du pemetrexed en combinaison avec les sels de platines comme traitement de première intention
Étude n Traitement Survie médiane sans
progression Survie globale médiane
Scagliotti et coll. 2008 [445] 1 725 Cisplatine/pemetrexed vs cisplatine/gemcitabine
11,8 vs 10,4 mois; HR = 0,91;
p = 0,005 Épidermoïde :
4,4 vs 5,5 mois; HR = 1,36
9,4 vs 10,8 mois; HR = 1,23 (IC 95 % 1,00-1,50); p = 0,05 Gronberg et coll. 2009 [446] 436 Carboplatine/pemetrexed vs
carboplatine/gemcitabine nd 7,3 vs 7 mois; HR = 0,87 (IC 95 %
0,72-1,06); p = 0,63 Rodriguez-Pereira et coll. 2011
[447] 260 Carboplatine/pemetrexed vs
docetaxel/pemetrexed nd 14,9 vs 14,7 mois; HR = 0,93
(IC 95 % 0,66-1,32); p = 0,934 Lilembaum et coll. 2012 [448] 217 Carboplatine/pemetrexed vs
pemetrexed
5,9 vs 3 mois; HR = 0,46;
p < 0,001 9,1 vs 5,6 mois; HR = 0,57;
p = 0,001
Sequist et coll. 2013 [449] 345 Afatinib vs
pemetrexed/cisplatine
11,1 vs 6,9 mois; HR = 0,58;
p < 0,0001 nd
Li et coll. 2012 [450] (méta-analyse) 2 518 Cisplatine/pemetrexed vs doublet de platine
HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; n : nombre de patients; nd : non disponible.
Résultats en gras : résultats statistiquement significatifs.
Traitement de première intention du CPNPC chez des patients âgés de 70 ans et plus
Les experts du Québec recommandent l’utilisation d’un doublet de carboplatine et de pemetrexed pour les patients âgés de 70 ans et plus en première intention de traitement en présence de carcinomes non épidermoïdes. Considérant la fragilité possible des patients, les cliniciens doivent toujours prendre en considération plusieurs facteurs incluant les fonctions organiques et les comorbidités. L’utilisation des doublets carboplatine/gemcitabine ou carboplatine/paclitaxel sont aussi des choix appropriés.
Une revue systématique a évalué l’efficacité d’un doublet de chimiothérapie en comparaison avec un seul agent chez les patients âgés de 70 ans et plus [451]. L’utilisation d’un doublet de chimiothérapie a été associée à une augmentation du taux de réponse objective en comparaison avec un seul agent (RR = 1,59 [IC 95 % : 1,36-1,89]; p < 0,0001). La survie relative à 1 an n’a pas été significativement différente entre les groupes (RR = 1,19 [IC 95 % : 0,98-1,45]; p = 0,7). Les taux de toxicités de grades 3 et 4 ont été similaires dans les deux groupes concernant la neutropénie fébrile, la nausée et les vomissements et la neurotoxicité. Une diminution de l’incidence d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie a été démontrée en faveur du doublet de platine en comparaison avec une monochimiothérapie (anémie : RR = 2,86 [IC 95 % : 1,62-5,05]; p < 0,001, neutropénie : RR = 1,11 [IC 95 % : 0,59-2,33]; p < 0,001 et thrombocytopénie : RR = 1,98 [IC 95 % : 1,08-3,05]; p = 0,028).
Évaluation de l’efficacité d’un doublet de chimiothérapie en comparaison avec un seul agent chez les patients âgés (≥ 70 ans)
Étude Traitement (n) Survie globale médiane
(semaines) Survie relative
à 1 an (%) Taux de réponse objective (%) Frasci et coll. 2001 [452] Gemcitabine + vinorelbine (60)
vs vinorelbine (60) 29 vs 18 30 vs 13 nd
Gridelli et coll. 2003 [453]
Vinorelbine + gemcitabine (232)
vs gemcitabine (233) 30 vs 28 30 vs 28 21 vs 16
Vinorelbine + gemcitabine (232)
vs vinorelbine (233) 30 vs 36 30 vs 38 21 vs 18
Comella et coll. 2004 [454]
Gemcitabine + vinorelbine (68)
vs gemcitabine (68) 9,7 vs 5,1 32 vs 29 23 vs 18
Gemcitabine + vinorelbine (68)
vs paclitaxel (63) 9,7 vs 6,4 32 vs 25 23 vs 13
Gemcitabine + paclitaxel (65) vs
gemcitabine (68) 9,2 vs 5,1 44 vs 29 32 vs 18
Gemcitabine + paclitaxel (65) vs
paclitaxel (63) 9,2 vs 5,1 44 vs 25 32 vs 13
Hainsworth et coll. 2007 [455] Docetaxel + gemcitabine (174)
vs docetaxel (171) 5,5 vs 5,1 26 vs 24 25 vs 17
Chen et coll. 2008 [456] Vinorelbine + cisplatine (34) vs
vinorelbine (31) 11,3 vs 12 47,2 vs 50,9 32,4 vs 16,1
Quoix et coll. 2011 [457] Carboplatine + paclitaxel (34) vs
gemcitabine + vinorelbine (31) 10,3 vs 6,2 44,5 vs 25,4 27,1 vs 10,2
Abe et coll. 2011 [458] Cisplatine + docetaxel (131) vs
docetaxel (126) 13,3 vs 14,8 54,5 vs 58,2 34,4 vs 24,6
Zukin et coll. 2012 [459] Pemetrexed (36) vs carboplatine
+ pemetrexed (38) 5,3 vs 9,9 mois nd nd
N : nombre de patients; nd : non disponible.
L’utilisation d’un doublet à base de carboplatine a été évaluée chez les personnes âgées compte tenu du fait que son profil de toxicité est plus favorable que le doublet avec le cisplatine. À cet égard, Biesma et coll.
ont montré que les combinaisons carboplatine/paclitaxel et carboplatine/
gemcitabine ne détériorent pas la qualité de vie globale des patients âgés de 70 ans et plus, avec un statut de performance de 0 à 2 et une tumeur de stades III-IV [460].
Zukin et coll. ont publié une étude de phase III comparant l’efficacité du pemetrexed seul à celle de la combinaison carboplatine/pemetrexed chez les patients atteints d’un CPNPC avancé avec un statut de performance selon l’ECOG de 2 (sans sélection histologique pour débuter, puis modifié pour les non épidermoïdes) [459]. Les auteurs ont constaté dans une sous-analyse préplanifiée qu’il y avait une amélioration statistiquement significative de la survie globale avec l’utilisation du doublet dans le sous-groupe des patients âgés de plus de 70 ans (médiane : 9,9 contre 5,3 mois ; HR = 0,49 [IC 95 % : 0,29-0,82]; p = 0,006).
Importance de l’histologie
L’étude de Hanna et coll. de 2004 suggère que le pemetrexed est non inférieur au docetaxel comme traitement de deuxième intention du CPNPC [461]. Une analyse rétrospective a démontré que l’effet du pemetrexed était dépendant de l’histologie de la tumeur [462]. Scagliotti et coll. ont publié en 2008 les résultats d’une étude de phase III démontrant la non infériorité d’un traitement cisplatine/pemetrexed à un traitement cisplatine/
gemcitabine [445]. Le critère de non-infériorité a été démontré au niveau de la survie globale médiane de 10,3 mois pour les deux groupes. Une analyse de sous-groupe préplanifiée basée sur l’histologie a démontré une meilleure survie globale médiane avec le pemetrexed en comparaison avec la gemcitabine en présence de carcinomes non épidermoïdes (11,8 contre 10,4 mois). Chez les patients avec un carcinome épidermoïde, une meilleure survie globale médiane a été démontrée en faveur de la gemcitabine (9,4 contre 10,8 mois). Une analyse par sous-type histologique a montré une augmentation de la survie globale médiane de 1,7 mois chez les adénocarcinomes (12,6 contre 10,9 mois) et de 3,7 mois chez les carcinomes à grandes cellules (10,4 contre 6,7 mois) avec le pemetrexed en combinaison avec les sels de platine.
En 2009, Gronberg et coll. n’ont montré aucune différence au niveau de la survie globale médiane entre l’utilisation de la combinaison carboplatine/
pemetrexed et celle de carboplatine/gemcitabine pour le traitement de première intention du CPNPC (7,3 contre 7 mois; p = 0,63) [446]. Par contre, les toxicités de grades 3 et 4 ont été moins fréquentes avec le pemetrexed (leucopénie : 23 % contre 46 %; p < 0,001, neutropénie : 40 % contre 51 %;
p = 0,024 et thrombocytopénie : 24 % contre 56 %; p < 0,001).
Traitement d’entretien
Le traitement d’entretien est devenu une option supplémentaire de traitement. Il consiste en l’administration d’un agent antinéoplasique à la suite du traitement de première intention chez les patients présentant une réponse tumorale partielle ou complète ou une maladie stable. Il peut s’agir d’un agent autre qu’un de ceux reçus en première intention (traitement d’entretien en alternance ou switch maintenance) ou de la continuité de l’administration d’un même agent utilisé en première intention (traitement d’entretien en conntinuité ou continuation maintenance). Il a été rapporté dans l’étude PARAMOUNT que le traitement de maintenance a débuté de 21 à 42 jours suivant le jour 1 du dernier cyle de chimiothérapie de première intention [463].
Traitement d’entretien en alternance (switch maintenance)
L’utilisation de la vinorelbine, du paclitaxel, du docetaxel et du pemetrexed a été évaluée comme traitement d’entretien en alternance à la suite d’un traitement de première intention avec d’autres agents de chimiothérapie [464-467]. L’utilisation de la vinorelbine et du paclitaxel n’a pas montré une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie globale [466, 467]. L’utilisation du docetaxel à la suite d’un traitement de première intention de carboplatine/gemcitabine a montré une augmentation cliniquement et statistiquement significative de la survie médiane sans progression de 3 mois en comparaison avec l’administration du docetaxel seul lors de la progression de la maladie [465]. Par contre, aucune différence de la survie globale n’a été démontrée entre les deux
groupes. L’utilisation du pemetrexed comme traitement d’entretien a montré une augmentation de la survie médiane sans progression de 2 mois (4 contre 2 mois; HR = 0,6) et de la survie globale médiane de 2,8 mois (13,4 contre 10,6 mois; HR = 0,79) (étude JMEN) [464]. Dans ce cas, les traitements de première intention utilisés étaient à base d’un doublet de platine.
Plusieurs études ont évalué l’utilisation d’inhibiteurs de l’EGFR pour le traitement d’entretien en alternance (erlotinib et gefitinib) [468-472]. L’étude SATURN a montré que l’utilisation de l’erlotinib après l’administration d’un doublet de sels de platine augmente significativement la survie médiane sans progression de 1,2 semaines (12,3 contre 11,1 semaines; HR = 0,71) et la survie globale médiane de 1 mois (12 contre 11 mois; HR = 0,81) [468].
Un méta-analyse a montré que le traitement d’entretien en alternance en comparaison avec un placebo diminuerait le risque de décès de 20 % (HR = 0,80 [IC 95 % : 0,72-0,99]; p = 0,002) [473]. Une analyse de sous-groupe a montré que le traitement en alternance avec des agents cytotoxiques semblent apporter un bénéfice de survie globale bien que le résultat ne soit pas statistiquement significatif (HR = 0,80 [IC 95 % : 0,63-1,01]; p = 0,06).
Par contre, l’utilisation d’une thérapie ciblée semble procurer un gain de survie dont l’ampleur est statistiquement significative (HR = 0,81 [IC 95 % : 0,72-0,90]; p = 0,001). Le traitement d’entretien en alternance est associé à une réduction du risque de progression de 46 % (HR = 0,54 [IC 95 % : 0,59-0,70]; p < 0,00001). Les agents cytotoxiques (HR = 0,61 [IC 95 % : 0,51-0,74];
p < 0,00001), tout comme les thérapies ciblées (HR = 0,65 [IC 95 % : 0,59-0,72]; p < 0,00001), diminuent le risque de progression de la maladie.
Les résultats des principales études randomisées ayant évalué les traitements d’entretien en alternance sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Évaluation de l’efficacité d’un traitement d’entretien en alternance
Étude n Traitement d’induction
(4 cycles) Traitement (n) Survie médiane sans
progression (mois) Survie globale médiane (mois) Ciuleanu et coll. 2009 [464] 663
Doublet à base de platine
Pemetrexed (441) vs placebo (222) 4 vs 2; p ≤ 0,0001 13,8 vs 10,6; p = 0,012 Non épidermoïde 481 Pemetrexed (326) vs placebo (156) 4,4 vs 1,8; p ≤ 0,0001 15,5 vs 10,3; p = 0,002
Épidermoïde 182 Pemetrexed vs placebo 2,4 vs 2,5; p = n.s. 9,9 vs 10,8; p = nd
Fidias et coll. 2009 [465] 309 Gemcitabine/carboplatine Docetaxel immédiat (153) vs
retardé (156) 5,7 vs 2,7; p ≤ 0,0001 12,3 vs 9,7; p = n.s.
Inhibiteur TK
Kabbinavar et coll. 2010 [474] 743 Doublet à base de platine/bevacizumab
Erlotinib/bevacizumab (373) vs
bevacizumab (370) 4,8 vs 3,7; p = 0,0012 15,9 vs 13,9; p = 0,27 Capuzzo et coll. 2010 [468] 889 Doublet à base de
platines Erlotinib (438) vs placebo (451) 3,1 vs 2,8; p ≤ 0,0001 12 vs 11; p = 0,0088 Perol et coll. 2010 [470] 310 Gemcitabine/cisplatine Erlotinib (155) vs observation (155) 3,8 vs 1,9; p = 0,003 valeurs nd; p ≤ 0,0001 Zhang et coll. 2012 [472] 296 Doublet à base de platine Gefitinib (148) vs placebo (148) 4,8 vs 2,6; p ≤ 0,0001 18,7 vs 16,9; p = 0,26 Gaafar et coll. 2010 [469] 173 Doublet à base de platine Gefitinib (86) vs placebo (87) 4,1 vs 2,9; p = 0,002 10,9 vs 9,4; p = 0,20
n : nombre de patients; nd : non disponible; n.s.: non significatif.
Résultats en gras : résultats statistiquement significatifs.
Traitement d’entretien en continuité (continuation maintenance) L’utilisation de plusieurs agents pour le traitement d’entretien en continuité du CPNPC a été évaluée. Les études initiales ont évalué l’administration prolongée de chimiothérapie à base de sels de platine. Leur utilisation jusqu’à la progression de la maladie (plus de 4 à 6 cycles) a été associée à une augmentation de la toxicité sans augmentation de la survie sans progression [18-21]. Diverses stratégies ont été développées en utilisant des thérapies ciblant les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance vasculaire endothéliale (vascular endothelial growth factor, VEGF ou de l’EGFR [470, 475, 476]. Trois études ont démontré que l’utilisation de la gemcitabine à la suite d’une combinaison de cisplatine/gemcitabine augmente la survie sans progression mais n’a aucun effet significatif sur la survie globale en comparaison avec les meilleurs soins de soutien [470, 476, 477]. Deux études ont exploré les bénéfices de l’ajout d’un agent anti-angiogénique au pemetrexed et ont démontré une amélioration de la survie médiane sans progression (étude AVAPERL : 7,4 contre 3,7 mois; p ≤ 0,0001) et étude Point BREAK : 6 contre 5,6 mois; p = 0,012) [436, 478]. Cependant, aucune n’a démontré de bénéfice de survie globale.
L’étude PARAMOUNT a évalué l’impact du pemetrexed en comparaison à un placebo comme traitement de maintenance en continuité à la suite d’un traitement d’induction cisplatine/pemetrexed chez des patients atteints d’un CPNCP de stade IIIB ou IV [463]. Les auteurs ont montré une augmentation significative de la survie globale en faveur du pemetrexed (13,9 contre 11 mois; HR = 0,78 [IC 95 % : 0,64-0,96]; p = 0,001). De même, des meilleurs taux de survie globale à 1 et 2 ans ont été démontrés avec le pemetrexed comparativement au placebo (à 1 an : 58 % contre 45 %;
p = 0,0062 et à 2 ans : 32 % contre placebo 21 %; p = 0,0103).
Une méta-analyse a montré que le traitement d’entretien en continuité est associé à une augmentation de la survie sans progression (HR = 0,54 [IC 95 % : 0,46-0,63]; p < 0,00001); il est aussi associé à une augmentation de la survie globale bien que la différence ne soit pas statistiquement significative (HR = 0,82 [IC 95 % : 0,66-1,01]; p = 0,06) [473].
Évaluation de l’efficacité d’un traitement d’entretien en continuité
Étude n Traitement d’induction
(4 cycles) Traitement (n) Survie médiane sans
progression (mois) Survie globale médiane (mois) Brodowicz et coll. 2006
[476] 352 Gemcitabine/cisplatine Gemcitabine (138)
vs MSS (68) 3,6 vs 2; p ≤ 0,001 10,2 vs 8,1; p = 0,172 Belani et coll. 2010 [477] 519 Gemcitabine/cisplatine Gemcitabine (128)
vs MSS (127) 3,9 vs 3; p = n.s. 8,0 vs 9,3; p = 0,84 Perol et coll. 2010 [470] 834 Gemcitabine/cisplatine Gemcitabine (154)
vs observation (155) 3,8 vs 1,9; p ≤ 0,0001 nd Paz-Ares et coll. 2013 [463] 539 Pemetrexed/cisplatine Pemetrexed (369)
vs placebo (180) 4,1 vs 2,8; p ≤ 0,001 13,9 vs 11,0; p ≤ 0,0195 Barlesi et coll. 2013 [436] 253 Pemetrexed/cisplatine/
bevacizumab
Pemetrexed/
bevacizumab (128) vs bevacizumab (125)
7,4 vs 3,7; p ≤ 0,0001 Non atteinte vs 15,7;
p = 0,23
MSS : meilleurs soins de soutien; n : nombre de patients; nd : non disponible; n.s. : non significatif.
Résultats en gras : résultats statistiquement significatifs.
Tous traitements confondus, l’augmentation de la survie globale (HR = 0,78 [IC 95 % : 0,64-0,94]; p = 0,009) et de la survie sans progression (HR = 0,56 [IC 95 % : 0,50-0,63]; p < 0,00001) à la suite d’un traitement d’entretien est statistiquement significative chez les tumeurs non épidermoïdes mais ne l’est pas chez les carcinomes épidermoïdes (survie globale : HR = 0,91 [IC 95 % : 0,63-1,30]; p = 0,60 et survie sans progression : HR = 0,80[IC 95 % : 0,58-1,10]; p = 0,17).
Chimiothérapie palliative : Traitement de deuxième intention Une progression de la maladie au cours du traitement de première intention sera observée chez environ 30 % des patients atteint d’un CPNPC et tous les patients avec un contrôle initial de la maladie finiront par progresser, nécessitant un traitement ultérieur [479]. Actuellement, le docetaxel est reconnu comme traitement de deuxième intention pour le traitement du CPNPC qui n’a pas répondu à une chimiothérapie de première intention aux platines [7]. Le pemetrexed peut aussi être utilisé comme traitement de deuxième intention en raison d’un profil plus favorable en comparaison avec le docetaxel s’il n’a pas été utilisé en première intention.
Le premier agent approuvé pour le traitement de deuxième intention du CPNPC a été le docetaxel sur la base de deux études de phase III [480, 481].
Dans l’étude TAX317, le docetaxel (75 et 100 mg/m2 aux 3 semaines) a été comparé aux meilleurs soins de soutien chez des patients qui avaient été préalablement traités avec une chimiothérapie à base de platine [481].
Les patients traités avec le docetaxel ont bénéficié d’une meilleure survie globale médiane et un meilleur taux de survie à 1 an en comparaison aux meilleurs soins de soutien. La deuxième étude a comparé l’utilisation du docetaxel (75 ou 100 mg/m2 aux 3 semaines) à un traitement avec la vinorelbine ou l’ifosfamide, au choix du clinicien [480]. Les résultats ont montré que le docetaxel augmente la survie sans progression mais n’a aucun effet sur la survie globale.
Des résultats similaires ont été obtenus lorsque le pemetrexed (500 mg/
m2 aux 3 semaines) a été comparé au docetaxel (75 mg/m2 aux 3 semaines) dans une étude de non-infériorité pour le traitement du CPNPC de deuxième intention [461]. Les toxicités hématologiques de grades 3 et 4 ont été plus élevées avec le docetaxel (neutropénie : 40,2 % contre 5,3 %;
p < 0,001 et neutropénie fébrile : 13,4 % contre 1,9 %; p < 0,001). Une analyse rétrospective a montré des résultats significativement supérieurs avec le pemetrexed chez les adénocarcinomes non épidermoïdes en comparaison avec les épidermoïdes (survie globale médiane : 9,3 contre 6,2 mois et taux de réponse : 11,5 % contre 2,8 %) [482]. Le docetaxel a démontré une activité similaire chez les patients atteints d’un CPNPC d’histologie non épidermoïde et épidermoïde (7,4 contre 8 mois).
Évaluation de l’efficacité du docetaxel comme traitement de deuxième intention (EGFR type sauvage, ALK sans réarrengement)
Étude n Traitement Survie médiane sans
progression Survie globale
médiane Survie à 1 an
Shepherd et coll. 2000 [481] 204
Docetaxel 100 mg/m2 nd 5,9 mois 19 %
Docetaxel 75 mg/m2 10,6 semaines 7,5 mois 37 %
MSS 6,7 semaines 4,6 mois 19 %
p ≤ 0,001† p = 0,047†
Fossella et coll. 2000 [480] 373
Docetaxel 100 mg/m2 8,4 semaines 5,5 mois 21 %
Docetaxel 75 mg/m2 8,5 semaines 5,7 mois 32 %
Vinorelbine ou
ifosfamide 7,9 semaines 5,6 mois 19 %
p = 0,46 p = n.s. 100 mg/m2: p = n.s.
75 mg/m2: p = 0,025
Hanna et coll. 2000 [461] 571
Docetaxel 75 mg/m2 2,9 mois 7,9 mois 29,7 %
Pemetrexed 500 mg/m2 2,9 moins 8,3 mois 29,7 %
HR = 0,71 (IC 95 % : 0,82- 1,16); p = 0,759
HR = 0,99 (IC 95 % : 0,82- 1,2); p = 0,226
† La valeur p représente une combinaison des valeurs pour le docetaxel en comparaison aux MSS.
HR : hazard ratio; IC : intervalle de confiance; n : nombre de patients; nd : non disponible; n.s. : non significatif.
Une analyse rétrospective de sous-groupe a montré des résultats significativement supérieurs de survie globale médiane (9,3 contre 6,2 mois) et de taux de réponse (11,5 % contre 2,8 %) avec le pemetrexed chez les patients atteints d’un adénocarcinome en comparaison avec ceux qui sont atteints de carcinomes épidermoïdes au lieu de les épidermoïdes
[482]. Des résultats de survie globale médiane ont été démontré avec le docetaxel chez les patients avec un CPNPC d’histologie non épidermoïde et épidermoïde (7,4 contre 8 mois).
L’erlotinib a aussi été étudié comme traitement de deuxième intention. Le tableau suivant présente les différents résultats obtenus.
Évaluation de l’efficacité de l’erlotinib comme traitement de deuxième intention (EGFR type sauvage, ALK sans réarrangement)
Étude n Traitement Survie globale médiane Survie médiane sans
progression Taux de réponse objective BR21, 2008 [483] 154 Erlotinib vs meilleur soins de
soutient 7,9 vs 3,3 mois; p = 0,09 nd 7 % vs < 1 %
TITAN, 2012 [484] 149 Erlotinib vs docetaxel/
pemetrexed 6,6 vs 4,4 mois; p = 0,70 nd 6,3 % vs 7,9 %; p = 0,53
TAILOR, 2013 [485] 219 Erlotinib vs docetaxel 5,4 vs 8,2 mois; p = 0,05 2,4 vs 2,9 mois; p = 0,02 3 % vs 15,5 %; p = 0,003
HORG, 2013 [486] 112 Erlotinib vs pemetrexed 9,7 mois vs nd* 2,9 mois vs nd* 7,3 % vs nd*
DELTA, 2013 [487] 199 Erlotinib vs docetaxel 9 vs 10,1 mois; p = 0,907 1,3 vs 2,9 mois; p = 0,01 5,6 % vs 20%; p = 0,003
* Les auteurs ne donnent pas de résultats mais rapportent qu’il n’y pas de différence significative entre les deux groupes.
n : nombre de patients; nd : non disponible.
Résultats en gras : résultats statistiquement significatifs.
De toutes les études présentées, l’étude TAILOR est la seule dont le statut des mutations a été pris en considération lors de la sélection des patients [485].
Le docetaxel, le pemetrexed et l’erlotinib sont actuellement les traitements standards de deuxième intention. Le taux de réponse observé varie entre 7 % et 11 %, la survie globale médiane varie entre 6 et 8 mois et le taux de survie moyen à 1 an est de 30 %.
Dans l’étude BR.21, 731 patients atteints d’un CPNPC de stade IIIB/IV ont été randomisés après progression de la maladie à la suite d’un traitement de première ou de deuxième intention à recevoir l’erlotinib ou les meilleurs soins de soutien [483]. Un meilleur taux de réponse a été rapporté en
Dans l’étude BR.21, 731 patients atteints d’un CPNPC de stade IIIB/IV ont été randomisés après progression de la maladie à la suite d’un traitement de première ou de deuxième intention à recevoir l’erlotinib ou les meilleurs soins de soutien [483]. Un meilleur taux de réponse a été rapporté en