II. La douleur chronique
3. Modèles animaux de douleur
De nombreux test de nociception sont disponibles et fournissent de bon outils, plutôt faciles à mettre en œuvre. Cependant, ces outils sont basés sur des essais de nociception aigus et ne sont pas suffisants pour envisager une extrapolation de leurs résultats (Negus et al., 2006). Il a donc été nécessaire de développer des modèles de douleurs plus proches de la douleur clinique, persistantes ou chroniques. De nombreuses revues de littérature sur les modèles de douleur inflammatoires (Bevaart et al., 2010 ; Billiau et Matthys, 2011) et neuropathiques (Sorkin and Yaksh, 2009 ; Colleoni et Sacerdote 2010 ; Jaggi et al., 2011) ont été réalisées et sont très complètes. Nous aborderons ainsi succinctement l’ensemble des modèles en s’attardant surtout sur les modèles de douleur neuropathiques chimio-induites.
a. Modèles de douleur inflammatoire
A la suite d’une lésion tissulaire, le système immunitaire libère des médiateurs inflammatoires qui activent et sensibilisent le système nociceptif (Marchand et al., 2005). La plupart des modèles animaux de douleur inflammatoire résultent de l’administration de substances qui induisent une réponse immunitaire, ou qui induisent directement une réponse inflammatoire directement (Negus et al., 2006). Le test à la formaline est donc considéré comme un test de douleur inflammatoire à court terme. Par ailleurs, les études sur les douleurs inflammatoires utilisent le plus souvent des composés à fort potentiel antigénique, comme l’adjuvant de Freund (CFA) ou la carragénine.
L’injection intraplantaire de ces composés induit à la fois hyperalgie et allodynie thermique et mécanique pour quelques heures, au moins (Barrot, 2012). L’injection de ce type de composé (carragénine, kaolin, zymozan ou adjuvant complet de Freund (CFA)) dans les articulations produit des modèles d’arthrites inflammatoires douloureuses très utiles (Neugebauer et al., 2007). Ce type de modèle, notamment induit par le CFA est fiable chez le rat, en revanche il est beaucoup moins reproductible chez la souris (Gauldie et al. 2004, Neugebauer et al., 2007).
D’autres modèles de douleurs arthritiques chroniques, autoinflammatoires ou autoimmunes, ont été développés mais soulèvent de nombreuses questions éthiques compte-tenu de leur durée (semaines/mois) et des conséquences fonctionnelles (Barrot, 2012). Ils n’en sont pas moins utiles dans la recherche sur les arthrites rhumatismales et leurs traitements (Holmdahl et al., 2001). La
Généralités
La douleur chronique
42 description de ces modèles n’entre pas dans le champs de ce travail, et des revues complètes existent sur le sujet (Bevaart et al., 2010 ; Billiau et Matthys, 2011 ; Bolon et al., 2011).
b. Modèles de douleurs neuropathiques
La douleur neuropathique est une conséquence directe de la lésion, ou d’une maladie d’une système nerveux somato-sensoriel (Loeser et Treede, 2008 ; Jensen et al., 2011). Il s’agit d’une condition chronique, qui affecte la qualité de vie des patients. Dans la plupart des cas, la douleur neuropathique est consécutive à une lésion du système nerveux périphérique, par section ou compression de nerf, ou la conséquence du diabète (Attal et al., 2008). Cependant, elles peuvent être d’origine centrale, ou consécutives à de maladies infectieuses ou à l’exposition à des agents neurotoxiques. La douleur neuropathique inclue des sensations anormales, douleurs spontanées, qui peuvent être continues ou paroxystiques, et/ou provoquer allodynie/hyperalgie. Les patients rapportent également des pertes fonctionnelles de sensibilités locales, voire des anesthésies. Il s’agit d’un réel défi pour traiter ces douleurs en clinique. De nombreux modèles ont été développés chez le rongeur, basés sur les étiologies cliniques les plus connues, essayant de coller au plus près des situations cliniques.
Ainsi, beaucoup de modèles murins « chirurgicaux » de douleurs neuropathiques périphériques ciblent le nerf sciatique, par constriction nerveuse (Bennett et Xie, 1988), pose d’un machon sur une branche du nerf (Benbouzid et al., 2008), ligature (Seltzer et al., 1990). Ces modèles tendent à remplacer des approches plus anciennes qui consistaient à sectionner le nerf sciatique et engendrer des comportements d’automutilation discutables sur le plan éthique. Ces modèles produisent en général une allodynie mécanique, et quelquefois des atteintes thermiques (Barrot, 2012). Des modèles de neuropathies induites par le diabète, infection virales ou cancéreuses ont également été développés. L’ensemble des modèles animaux de douleurs neuropathiques est présenté dans le tableau 6.
Type Nom du modèle principe Espèce Référence
Chirurgicaux Axotomy Section complète du nerf sciatique Rats Wall et al., 1979 Muthuraman et al., 2008 Zeltser et al., 2000
Constriction nerveuse chronique 4 ligatures autour du nerf sciatique Rats, Souris
Ligature de nerf spinal Ligature des nerf spinaux L5 e L6 Rats Kim et Chung, 1992 Komori et al., 2007
Ligature du nerve L7 Macaque Carlton et al., 1994
Lésion de nerfs « spared » Axotomy des nerfs tibial et peroneal commun
Rats, souris
Decosterd et Woolf, 2000 Bourquin et al., 2006
Transection des nerfs tibial et sural Axotony des nerfs tibial et sural Rats Lee et al., 2000 Jain et al., 2009
La douleur chronique 43
Ligature du nerf commun peroneal Ligature du commun peroneal Souris Vadakkan et al., 2005
Cryoneurolyse du sciatique Congélation du nerf sciatique Rats Wagner et al., 1993 Deleo et al., 1994
Resection du tronc caudal Résection de la queue, au niveau du tronc
Neurite inflammatoire du sciatique Injection de zymozan, TNF-alpha autour du nerf sciatique
Lésion de nerf par manchon Pose d’un manchon en polyethylene autour du nerf sciatique
Chute de poids sur nerf spinal exposé Rats et Souris
Lésion spinal photochimique Thrombose des microvesicules supportant la moelle épinière par teinture sensibilisante et laser
Rats Watson et al., 1986
Hemisection spinale Laminectomie des segmets T11 et T12
Rats Christensen et al., 1996 Kim et al., 2003
Neuralgie du trijumeau Compression des ganglions du trijumeau
Douleur orofaciale Injection de formaline ou carragénine dans les articulation de la machoire
Rats, souris
Roveroni et al., 2001 Vahidy et al., 2006
Induite à l’acrylamide Adminstration d’acrylamide sur une longue période
Rats Gold et al., 2004 Li et al, 2006
Induit à la pyridoxine Administraion de pyridoxine sur longue durée
Chien Rats
Chung et al, 2008 Perry et al., 2004
Pathologique Diabète modèles génétique Rats,
souris
Norido et al., 1984 Drel et al., 2006
Modèle de cancer Injection de cellules tumorales dans les os (femur, calcaneus, tibia,
HIV Administration de gp120 de HIV1
auprès du nerf sciatique
Rats Herzbertg et al., 2001 Wallace et al., 2007
Neuralgie post-herpétique Injection de cellules infectées au VZV ou HSV dans la patte
Tableau 6. Synthèse des différents modèles de douleurs neuropathiques chez le rongeur. D’après Jaggi et al., 2011
Généralités
La douleur chronique
44 Nous constatons ainsi que de nombreux modèles animaux reproduisent la neurotoxicité causée par l’emploi de nombreux anticancéreux tels que les sels de platine (cisplatine, oxaliplatine, carboplatine), taxanes (paclitaxel/docetaxel), vinca-alkaloids (vincristine) et plus récemment du thalidomide et bortezomib (Park et al., 2008). La toxicité centrale se manifeste par des encéphalopathies, même aux doses conventionnelles (Hildebrand, 2006). Dans le système nerveux périphérique, l’action toxique principale se retrouve au niveau des corps cellulaires, des axones, sur les systèmes de transport, la gaine de myéline, les structures gliales produisant des neuropathies périphériques chimio-induites (Stillman et Cata, 2006). Il existe peu de données sur les mécanismes responsables du développement de ces neuropathies. Un intérêt croissant se concentre sur les modèles induits par injection d’oxaliplatine. Les premières mesures de douleurs induites par l’oxaliplatine ont été effectuées chez le rat (Ling et al., 2007) et décrivent hyperalgie et allodynie au chaud et au froid, associées à une allodynie mécanique durant trois semaines. De plus, l’hypersensibilité au froid est observée après une injection unique. Ce signe est particulièrement intéressant car décrit comme tel chez l’homme. Une étude d’immunohistochimie a décrit une augmentation de la réactivité à la substance P dans les couches superficielles de la corne dorsale de la moelle épinière (Ling et al., 2007b). Une autre étude d’injection aigue d’oxaliplatine révèle une allodynie au chaud et au froid dose-dépendante et une hyperalgie mécanique (Joseph et al., 2008).
Plus récemment, des modèles chez la souris ont été développés après injection unique (Gauchan et al., 2009a, b, Descoeur et al., 2011) ou répétées d’oxaliplatine (Gauchan et al., 2009b ; Ta et al., 2009), montrant hyperalgie et allodynie au froid et mécanique. L’allodynie au froid s’explique en partie par une augmentation du niveau d’expression des ARNm des thermorécepteurs TRPM8 au 3èmejour suivant l’injection (Gauchan et al., 2009b). D’un point de vue mécanistique, il s’agit d’une hyperexcitabilité de ces récepteurs sur les FAP, due à un remodelage de l’expression des canaux ioniques (Descoeur et al., 2011) : diminution de l’expression des canaux potassiques TREK1 – TRAAK et augmentation des canaux pro-excitateurs HCN.
D’un point de vue pharmacologique, Ling et al. (2007) ont comparé l’efficacité de plusieurs composés sur l’hypersensibilité au froid, après injection unique. Gabapentine, clomipramine et lidocaïne ont un effet anti-allodynique tandis que les sels de magnésium et la venlafaxine ont réversé allodynie et hyperalgie au froid. Il semble que la prégabaline soit plus efficace que la morphine ou la lidocaine pour traiter l’hypersensibilité au froid (Ling et al., 2008). L’administration orale de gabapentine produit une inhibition dose-dépendante de l’allodynie mécanique, tandis que les injections intrathécale ou intraplantaires étaient inefficaces (Gauchan et al., 2009a). Le limaprost, une analogue de la prostaglandine E, inhibe l’allodynie mécanique en phase tardive de la neurotoxicité aigué de l’oxaliplatine (Gauchan et al., 2009). A ce jour, quelques études rapportent l’effet préventif de la
La douleur chronique 45 coadministration de substances en même temps que l’oxaliplatine. Cet effet est rapporté pour la L-carnitine (Ghirardi et al., 2005), la silibicine (Di Cesare Mannelli et al., 2012), le Goshajinkigan (Ushio et al., 2011) et un antidépresseur, l’amitriptyline (Sada et al., 2012).
Animaux Plan Tableau 7. Modèles animaux de neuropathie induite par oxaliplatine
IV : Intraveineuse ; IP :intrapéritonéale ; NC : Non communiquée
Généralités
L-carnitine NC préventive Rat Ghirardi et
al., 2005
Tableau 8. Stratégies de traitement testées sur des modèles de douleurs induites à l’oxaliplatine.
MA : allodynie mécanique ; MH : hyperalgie mécanique ; CA : allodynie au froid ; CH : hyperalgie au froid. Modèle : U : administration unique ; R : administration répétée.
Intérêt des triples inhibiteurs de recapture de monoamines 47