Dans cette section, nous présenterons de façon détaillée, le modèle de Hodgkin et Huxley, des origines biologiques aux notions mathématiques.
1.2.1 Origines biologiques
Notre conception actuelle de la modélisation neuronale est largement influencée par les travaux de Hodgkin et Huxley. Ces derniers publièrent une série de 5 articles en 1952 (Hodg- kin & Huxley,1952a) (Hodgkin & Huxley, 1952b) (Hodgkin & Huxley, 1952c) (Hodgkin & Huxley,1952d) (Hodgkin et al.,1952) dans lesquels ils établirent les propriétés principales de la conduction ionique dans le potentiel d’action. Un potentiel d’action est une dépolarisation transitoire se propageant le long de la membrane plasmique. Pour qu’il ait lieu, il faut que la dépolarisation atteigne un seuil donné (Figure1.6). Pour ce travail remarquable, Hodgkin
et Huxley obtinrent en 1963, en compagnie de John Eccles (pour ses travaux sur les poten- tiels et les conductances dans les synapses des motoneurone), le prix Nobel en Physiologie et Médecine. Les 4 premiers articles de la série récapitulent les avancées extraordinaires (pour l’époque) dans les techniques expérimentales de caractérisation des propriétés membranaires des neurones. Le dernier papier présente l’analyse théorique basée sur les données expérimen- tales découlant des 4 précédents articles. Leur étude a pour support expérimental l’axone du calmar géant de 1 mm de diamètre. L’ordre de grandeur des axones est de l’ordre du micromètre habituellement d’où l’expression ‘géant’ au niveau de cet axone.
Figure 1.6 – Potentiel d’action
1- Na canaux ouverts et afflux de 𝑁 𝑎+ dans le neuron
2- Entrée massive de 𝑁 𝑎+
3- Canaux Na saturés
4- Ouverture et Sortie de 𝐾+ de la membrane vers l’extérieur
5- Fermeture des canaux K et réouverture progressive des canaux Na : hyperpolarisation 6- Retour au potentiel membranaire
Avant 1940, l’analogie du neurone à un circuit électrique était déjà vaguement établie : les notions de résistances membranaires, de capacitances électriques et de différences de poten- tiels électriques entre l’extérieur et l’intérieur de la cellule, étaient déjà associées aux neurones. Cependant aucune expérience ne permettait de mesurer directement le potentiel de la mem- brane. Cole & Curtis(1939) développèrent la première expérience confirmant le changement
du potentiel membranaire au cours du potentiel d’action. Leur étude vint corroborer une hypothèse préalablement établie par Bernstein (Bernstein,1902). Ils démontrèrent que le po- tentiel de repos membranaire est E=65 mV (Figure1.7). Bernstein avait émis l’hypothèse que cette valeur existe mais qu’elle est égale à 0. Il démontra aussi que la concentration d’ions potassiques est plus élevée dans le neurone que dans le cytoplasme ; la concentration d’ions sodium est plus élevée dans le cytoplasme que dans le neurone introduisant ainsi la notion de gradients pour expliquer la probable existence de différence de potentiel au niveau de la membrane. Les équations découlant de l’hypothèse de Berstein sont les suivantes :
[𝐾+ 𝑚] > [𝐾𝑐+] [𝑁 𝑎+ 𝑐] > [𝑁 𝑎+𝑚]. (1.9) où, [𝐾+
𝑚] est la concentration de 𝐾+membranaire (à l’extérieur), [𝐾𝑐+] la concentration de 𝐾+
cytoplasmique (à l’intérieur), [𝑁 𝑎+
𝑚] la concentration de 𝑁 𝑎+membranaire (à l’extérieur), et
[𝑁 𝑎+
𝑐] la concentration de 𝑁 𝑎+cytoplasmique (à l’intérieur). Ce déséquilibre de concentrations
(positif à l’extérieur et négatif à l’intérieur, dû au mouvement des ions de part et d’autre de la membrane) est à l’origine de la polarisation de la membrane et de l’existence du potentiel de repos. Les canaux sont continuellement entrain de maintenir ce déséquilibre crucial car les phénomènes de rafales permanentes ou d’absence de rafales ne sont pas désirés. Une rafale est une série de potentiels d’action successifs dans un interval de temps déterminé.
Figure 1.7 – Observation directe du potentiel d’action au niveau de la membrane (Cole & Curtis,1939)
En 1949, 2 techniques expérimentales pour analyser les changements qui ont lieu au cours des potentiels d’action sont développées : space clamp (Marmont,1949) et voltage clamp (Cole, 1949). La 1re consiste à maintenir une distribution spatiale uniforme de 𝑉
𝑚dans la région où
la mesure est effectuée. La 2e permet de maintenir 𝑉
𝑚à un voltage désiré. En 1949, Hodgkin
l’ion dont la perméabilité est dominante à la membrane. Cette dominance varie en fonction du temps. L’équation 1.10 de Nernst est une équation pour calculer le potentiel à l’équilibre entre diffusion et transport électrique.
𝐸𝑋= 𝑅 × 𝑇 𝑍 × 𝐹 𝑙𝑛 (
[𝑋]𝑒𝑥𝑡
[𝑋]𝑖𝑛𝑡) . (1.10)
R : constante des gaz parfaits T : température absolue en degrés Kelvin
Z : valence de l’ion
F : constante de Faraday, 96500 Coulombs/mole d’ion [𝑋]𝑒𝑥𝑡 = concentration extracellulaire de l’ion x
[𝑋]𝑖𝑛𝑡 = concentration intracellulaire de l’ion x
1.2.2 Modèle mathématique
Le modèle de Hodgkin-Huxley est basé sur le principe que les propriétés électriques des membranes des cellules nerveuses peuvent être modélisées par un circuit électrique équivalent (Figure 1.8). Le circuit électrique comporte 2 composantes principales : une composante re- présentant la capacitance de la membrane et une composante associée aux mouvements de chaque type d’ions. Dans le modèle original, le courant ionique est subdivisé en 3 catégories :
— le courant sodium 𝐼𝑁𝑎 — le courant potassique 𝐼𝐾 — le courant de fuite 𝐼𝐿
Figure 1.8 – Première équivalence réalisée par Hodgkin et Huxley pour un court segment de l’axone du calmar géant. Les résistances variables (𝐺𝑁𝑎, 𝐺𝐾 et 𝐺𝐿) représentent les conductances tensio-dépendantes(Bower & Beeman,2012)
Le circuit électrique de la figure1.8, est équivalent à l’équation différentielle suivante :
𝐶𝑚×𝑑𝑉𝑚
𝑑𝑡 + 𝐼𝑖𝑜𝑛 = 𝐼𝑒𝑥𝑡. (1.11)
où, 𝐶𝑚 est la capacitance membranaire, 𝑉𝑚 le voltage membranaire, 𝐼𝑖𝑜𝑛 les courants io- niques (𝐼𝑁𝑎, 𝐼𝐾 et 𝐼𝐿) comme nous le verrons à l’équation1.13et 𝐼𝑒𝑥𝑡 le courant extérieur appliqué.
En analysant l’équation1.11on peut déduire que 𝐼𝑖𝑜𝑛et 𝐼𝑒𝑥𝑡sont de signes opposés. Ainsi, un courant positif extérieur 𝐼𝑒𝑥𝑡 aura tendance à dépolariser la membrane c’est-à-dire rendre 𝑉𝑚 plus positif, tandis que un courant positif ionique 𝐼𝑖𝑜𝑛, aura tendance à hyperpolariser la membrane c’est à dire rendre 𝑉𝑚 plus négatif. Cette convention pour les courants ioniques est aussi connue sous le nom de courant intérieur négatif, signifiant que l’entrée d’ions positifs à l’intérieur de la cellule est équivalent à un courant négatif. La 2e convention concerne la
valeur du potentiel membranaire 𝑉𝑚. Le potentiel membranaire mesuré est une différence de potentiel entre 𝑉𝑒𝑥𝑡et 𝑉𝑖𝑛𝑡. Ces 2 conventions influencent le choix de fixation du potentiel de repos. Hodgkin et Huxley utilisent la convention qui fixe le potentiel de repos intracellulaire à zéro (𝑉𝑖𝑛𝑡 = 0). La convention contraire, celle utilisée dans la littérature, et dans notre projet, consiste à fixer le potentiel extracellulaire à zéro (𝑉𝑒𝑥𝑡 = 0). Ainsi, le potentiel de repos intracellulaire est autour de -70 mV. Dans les 2 cas, la différence de potentiel calculée, 𝑉𝑚= 𝑉𝑒𝑥𝑡− 𝑉𝑖𝑛𝑡 est la même quelque soit la convention utilisée. La 3e convention concerne
le signe du potentiel membranaire 𝑉𝑚. La convention moderne, celle adoptée dans cette étude, déclare que la dépolarisation rend 𝑉𝑚plus positif. Hodgkin et Huxley, quant à eux, utilisèrent l’exacte opposé : la dépolarisation rend 𝑉𝑚 plus négatif. D’un point de vue théorique, ces conventions n’ont aucun impact sur les modèles (Nelson & Rinzel,1998). Le problème se pose au niveau computationnel d’où la nécessité de les préciser ici en vue de ne pas faire d’erreurs potentielles.
1.2.3 Courants ioniques 1.2.3.1 Canaux ioniques
Un canal ionique est une protéine membranaire qui permet le passage à grande vitesse d’un ou de plusieurs ions. Il existe de nombreux types de canaux ioniques. Ils peuvent être sélectivement perméables à un ion tel que le sodium, le calcium, le potassium ou l’ion chlorure, ou bien à plusieurs ions à la fois. Les canaux ioniques sont présents dans la membrane de toutes les cellules. Ils ont un rôle central dans la physiologie des cellules excitables comme les neurones ou les cellules musculaires et cardiaques. On distingue plusieurs types de canaux ioniques selon le stimulus gouvernant leur ouverture. Deux groupes sont majoritaires :
— Voltage-dépendant ou tensiodépendant : leur ouverture dépend de la modification de la polarité membranaire (ex : canaux à sodium mis en jeux pour la propagation d’un
potentiel d’action. Figure1.6)
— Chimio-dépendant : il s’agit de la classe des récepteurs ionotropes, dont les membres s’ouvrent en présence d’un ligand. Ces canaux participent à la construction de la synapse chimique.
Le courant ionique total est la somme algébrique du courant généré par chaque ion : 𝐼𝑖𝑜𝑛= ∑ 𝐼𝑛
𝐼𝑖𝑜𝑛= ∑
𝑛
𝐺𝑛⋅ (𝑉𝑚− 𝐸𝑛). (1.12)
où, 𝐼𝑖𝑜𝑛 représente le courant ionique, 𝐼𝑛 le courant ionique du canal n, 𝐺𝑛 : la conductance du canal ionique de type n et 𝐸𝑛 le potentiel de repos du canal ionique de type n.
Chaque composante In a une conductance Gn qui lui est associée (la conductance est la réciproque de la résistance, Gn = 1/Rn) et un potentiel d’équilibre En (potentiel équivalent à Vm= 0 pour cet ion). Le courant est proportionnel à la conductance. Dans le modèle de base de l’axone du calmar géant, il y a 3 termes : le courant sodium INa, le courant potassium IK et le courant de fuite IL :
𝐼𝑖𝑜𝑛= 𝐺𝑁𝑎⋅ (𝑉𝑚− 𝐸𝑁𝑎) + 𝐺𝐾⋅ (𝑉𝑚− 𝐸𝐾) + 𝐺𝐿⋅ (𝑉𝑚− 𝐸𝐿). (1.13)
où, 𝐼𝑖𝑜𝑛 est le courant ionique, 𝐺𝑁𝑎la conductance du canal ionique calcium, 𝐺𝐾 la conduc- tance du canal ionique potassium, 𝐺𝐿 la conductance du canal de fuite, 𝐸𝑁𝑎 le potentiel de repos du canal ionique calcium, 𝐸𝐾 le potentiel de repos du canal ionique potassium et 𝐸𝐿 le potentiel de repos du canal de fuite.
À la base, Hodgkin et Huxley établirent le postulat que GNa et GK varient en fonction du voltage de la membrane. Mais les études ont par la suite démontré que ces valeurs sont reliées aux propriétés biophysiques de ces canaux. Et que chaque canal a des caractéristiques propres à la région du cerveau dans laquelle il est ; à l’espèce dans laquelle on l’étudie entre autres. Chaque canal est composé de plusieurs portes qui permettent la diffusion des ions à travers la membrane. Ces portes peuvent être dans 2 états possibles : perméable (permissif) ou non- perméable (non-permissif). Quand toutes ces portes sont dans un état perméable (permissif) les ions peuvent passés dans le canal et ce dernier est dit ouvert. Dans le cas contraire, il n’y a pas de diffusion d’ions et le canal est dit fermé. Si on considère des portes d’un type particuliers i, on peut définir la probabilité 𝑝𝑖 ∈ [0,1], représentant la probabilité d’une porte individuelle d’être dans l’état perméable (permissif). Si on considère une population de canaux, ce qui est souvent le cas, 𝑝𝑖 représente la fraction des portes dans cette population, qui sont dans l’état perméable (permissif) et (1 - 𝑝𝑖) représente la fraction dans l’état non-perméable (non- permissif). La transition entre ces 2 états est exprimée sous la forme d’une équation cinétique
du 1er ordre :
𝑑𝑝𝑖
𝑑𝑡 = 𝛼𝑖⋅ (1 − 𝑝𝑖) − 𝛽𝑖⋅ (𝑉 ) ⋅ 𝑝𝑖. (1.14) où, 𝛼𝑖représente la constante voltage dépendante décrivant la transition non-perméable à per- méable, 𝛽𝑖 constante voltage dépendante décrivant la transition perméable à non-perméable et 𝑝𝑖 probabilité de se trouver dans un état permissif ou non permissif.
Si Vm est fixé à une valeur donnée V, la fraction de portes dans l’état perméable peut atteindre un état stationnaire c’est-à-dire dpi/dt = 0 quand t→∞ :
𝑝𝑖,𝑡→∞(𝑉 ) = 𝛼𝑖(𝑉 ) 𝛼𝑖(𝑉 ) + 𝛽𝑖.(𝑉 ). (1.15) Démonstration : 𝑑𝑝𝑖 𝑑𝑡 = 0 𝛼 × (1 − 𝑝) − 𝛽 × (𝑝) = 0 𝛽 × (𝑝) = 𝛼 × (1 − 𝑝) 𝛽 × (𝑝) = 𝛼 − 𝛼 × (𝑝) 𝛽 × (𝑝) + 𝛼 × (𝑝) = 𝛼 𝑝 × (𝛼 + 𝛽) = 𝛼 𝑝 = 𝛼 (𝛼 + 𝛽).
La courbe du temps pour atteindre cette valeur d’équilibre est décrite par une simple expo- nentielle 𝜏i(V) :
𝜏𝑖(𝑉 ) = 1
𝛼𝑖(𝑉 ) + 𝛽𝑖(𝑉 ). (1.16) Un seul canal ouvert (implicitement toutes les portes dans l’état perméable) a une contribution fixe mais petite à la conductance totale ou aucune contribution dans le cas où il est fermé. La conductance globale assignée à chaque type de canal Gn, est donc proportionnelle, au nombre de canaux dans l’état ouvert qui eux sont proportionnels à la probabilité que les portes qui leurs sont associées sont dans l’état perméable. Gn est alors exprimée par l’équation suivante :
𝐺𝑛= 𝑔𝑛⋅ ∏
𝑖
⋅ 𝑝𝑖. (1.17)
où, 𝐺𝑛 représente la conductance maximale lorsque tous les canaux sont ouverts et 𝑔𝑛, la conductance maximale pour chaque canal.
Le modèle du calmar géant étudié par Hodgkin-Huxley, présente 2 canaux, la canal Na (sodium) et le canal K (potassium). Hodgkin-Huxley représentent le canal Na, avec trois
portes de type m et une porte de type h. Le canal K, est représenté avec quatre portes de types n. En intégrant toutes les équations générales précédentes on aboutit aux paramètres suivants, propres au modèle original de Hodgkin-Huxley :
𝐼𝑖𝑜𝑛 = 𝑔𝑁𝑎𝑚3ℎ(𝑉 𝑚− 𝐸𝑁𝑎) + 𝑔𝐾𝑛 4(𝑉 𝑚− 𝐸𝐾) + 𝑔𝐿(𝑉𝑚− 𝐸𝐿) 𝑑𝑚 𝑑𝑡 = 𝛼𝑚(𝑉 ) ⋅ (1 − 𝑚) − 𝛽𝑚(𝑉 )𝑚 𝑑ℎ 𝑑𝑡 = 𝛼ℎ(𝑉 ) ⋅ (1 − ℎ) − 𝛽ℎ(𝑉 )ℎ 𝑑𝑛 𝑑𝑡 = 𝛼𝑛(𝑉 ) ⋅ (1 − 𝑛) − 𝛽𝑛(𝑉 )𝑛. (1.18)
Il s’agit de faire le lien par la suite entre les taux de réactions et le voltage de la membrane pour avoir des taux dépendants du voltage membranaire.
1.2.3.2 Détermination des portes des canaux et des valeurs des variable
Comment Hodgkin-Huxley aboutissent aux paramètres m, n et h pour les canaux potas- sium et sodium ? Comment trouvent-ils les valeurs des paramètres alpha et beta ?
1.2.3.2.1 Canaux potassium 𝐾+
Pour obtenir les paramètres, Hodgkin-Huxley effectuent plusieurs expériences expérimen- tales. Ils enregistrent le voltage des canaux potassium à différentes valeurs Vc fixées comme le montre la figure 1.9 :
En analysant ces résultats, 2 tendances se dégagent. La 1re, la plus évidente, est que l’état
stationnaire de la conductance augmente en fonction de l’augmentation du voltage. La 2e, plus
subtile, est que la phase d’augmentation de la conductance devient plus rapide en augmentant la dépolarisation. Pour de petite dépolarisation de l’ordre de 20 mV, on atteint 𝑉𝑚𝑎𝑥/2 en 5 msec, tandis que pour de larges dépolarisations de l’ordre de 100 mV, 𝑉𝑚𝑎𝑥/2 est atteint en 2 msec. En intégrant ces données du canal potassium dans les équations préétablies, on obtient :
𝑑𝑛
𝑑𝑡 = 𝛼𝑛(𝑉 ) ⋅ (1 − 𝑛) − 𝛽𝑛(𝑉 )𝑛. (1.19) À l’état initial 𝑉𝑚 = 0, le potentiel de repos de la variable est exprimée comme suit :
𝑛∞(0) = 𝛼𝑛(0)
𝛼𝑛(0) + 𝛽𝑛(0). (1.20)
Lorsque Vm = Vc, n prend la forme suivante :
𝑛∞(𝑉𝑐) = 𝛼𝑛(𝑉𝑐)
Figure 1.9 – Variations de la conductance des canaux K dans le calmar géant (Hodgkin & Huxley,1952c)
La résolution de l’équation1.19en fonction de ces conditions limites est : 𝑛(𝑡) = 𝑛∞(𝑉𝑐) − (𝑛∞(𝑉𝑐) − 𝑛∞(0)) ⋅ 𝑒𝑥𝑝𝜏𝑛−𝑡 où 𝜏𝑛(𝑉𝑐) = 1
𝛼𝑛(𝑉𝑐) + 𝛽𝑛(𝑉𝑐)
. (1.22)
À partir de l’équation1.22, qui permet d’exprimer n en fonction d’un changement dans le voltage, la solution naturelle pour trouver les valeur 𝑛∞(0), 𝑛∞(𝑉𝑐) et 𝜏𝑛(𝑉𝑐) serait d’essayer des courbes d’ajustement (fitting). Les données générées par le modèle de Hodgkin-Huxley sont recueillies et tracées sur un graphique. On remarque à prime abord que les données ont une tendance sigmoïdale, en forme de S. La courbe exponentielle est alors choisie pour réaliser la courbe d’ajustement. La 1re d’ordre 1, n’épouse pas bien les données (Figure1.10). Ainsi
ils augmentent l’exposant de manière progressive et finissent par aboutir au fitting parfait à n = 4 d’où l’équation suivante :
L’équation décrivant la variation de la conductance et la satisfaction des conditions limites s’exprime alors sous cette forme :
𝐺𝐾 = {(𝐺∞(𝑉𝑐))1
4 − ((𝐺∞(𝑉𝑐))14 − (𝐺∞(0))14) ⋅ 𝑒𝑥𝑝𝜏𝑛−𝑡)}4. (1.24)
où, 𝐺∞(0) représente la conductance initiale et 𝐺∞(𝑉𝑐), conductance stationnaire.
Figure 1.10 – Meilleures courbes de fitting de 𝐺𝑘 = 𝑔𝑘 ⋅ 𝑛𝑝 (𝑝 ∈ [1,2,3,4]) (Hodgkin &
À partir de l’équation 1.22on obtient : 𝛼𝑛(𝑉 ) = 𝑛∞(𝑉 ) 𝜏𝑛(𝑉 ) 𝛽𝑛(𝑉 ) = 1 − 𝑛∞(𝑉 ) 𝜏𝑛(𝑉 ) . (1.25)
A partir de techniques d’ajustements de courbes aux données, une fois encore les valeurs des taux de constantes sont déterminées :
𝛼𝑛(𝑉 ) = 0.01(10 − 𝑉 ) 𝑒𝑥𝑝(10−𝑉 10 ) − 1 𝛽𝑛(𝑉 ) = 0.125 ⋅ 𝑒𝑥𝑝(−𝑉 80 ). (1.26) 1.2.3.2.2 Canaux 𝑁 𝑎+
En utilisant les mêmes techniques expérimentales que pour les canaux potassium, les varia- tions des conductances dans les canaux Na doivent être exprimées par un système d’équations différentielles d’ordre 2 au moins. Afin d’exprimer les phases d’activation et d’inactivation des canaux sodium, ils définissent 2 variables d’état : m, la variable d’activation et h, la variable d’inactivation. En réalisant les courbes de fitting ils aboutissent à 𝑚3 et ℎ1.
𝐺𝑁𝑎= 𝑔𝑁𝑎⋅ 𝑚3⋅ ℎ. (1.27)
Les autres paramètres sont déduits également avec les mêmes techniques : 𝛼𝑚(𝑉 ) = 0.1(25 − 𝑉 ) 𝑒𝑥𝑝(25−𝑉 10 ) − 1 𝛽𝑚(𝑉 ) = 4 ⋅ 𝑒𝑥𝑝(−𝑉 18 ) 𝛼ℎ(𝑉 ) = 0.07 ⋅ 𝑒𝑥𝑝(−𝑉 20 ) 𝛽ℎ(𝑉 ) = 1 𝑒𝑥𝑝(30−𝑉 10 ) + 1 . (1.28)
Le modèle de Hodgkin et Huxley représente une énorme avancée dans la conceptualisa- tion et la modélisation de systèmes capables de représenter des phénomènes physiologiques observés dans les neurones. Au fil du temps, différentes améliorations ont été apportées au modèle. Ainsi, en 1961-62, soit 10 ans après le modèle phare de Hodgkin et Huxley, FitzHugh et Nagumo (Nagumo et al.,1962) (FitzHugh,1961), introduirent les premières modifications. Par la suite, en 1981, Morris et Lecar (Morris & Lecar, 1981), combinèrent les 2 précédents modèles dans un modèle représentant un canal calcique voltage-dépendant associé à un canal potassique à rectificateur retardé. Finalement, en 1984, Hindmarsh et Rose, proposèrent une amélioration du modèle de FitzHugh et Nagumo (Hindmarsh & Rose, 1984), en présentant l’activité neuronale comme le couplage de 3 équations différentielles du 1er ordre.