Matériel et méthodes

4.2.3.1 Population : critère d’inclusion / de Non inclusion

La population éligible était les patients âgés de 40 ans ou plus, ayant reçu une primo implantation

de PTH unilatérale pour indication arthrosique (PTH index), entre le 1er janvier 2009 et le 31 décembre 2012 (48 mois d’inclusion).

Les patients ayant été implantés pour cause traumatique, pour cause de cancer osseux, ayant

reçu une révision prothétique antérieure à la période d’inclusion, ayant reçu une pose de PTH bilatérale simultanée, n’ayant reçu aucun remboursement dans les 6 mois suivant la PTH index ou ayant des données PMSI incohérentes ont été exclus.

La cohorte comprenait au total 249 597 patients, dont nous avons décrit les caractéristiques

(Tableau 19). Parmi eux, 2 657 avaient des données manquantes concernant les

caractéristiques des PTH ; nous les avons exclus. La cohorte analysée comprenait 246 940

patients (Figure 13), dont 61,054 en été inclus en 2009, 60 808 en 2010, 62 230 en 2011 et 62

848 en 2012.

Figure 13 : Flow-chart de la population d’étude (étude 3) Population Source – N=519 075

Patients tous régimes d’affiliation, avec une pose de PTH unilatérale en 2009 à 2012, sortis vivants du séjour de pose

Exclusions – N=194 967

Régime autre que général – N=106 952 Antécédent de PTH révisée (PMSI) – N=61 683 Codage PMSI incohérent – N=9 564

Sans remboursement post-inclusion – N=767 PTH pour cause traumatique – N=77 168 PTH pour cancer osseux – N=362

Caractéristiques de la PTH inconnues – N=5 639

Population analysée – N=246 940

4.2.3.2 Critère de jugement et suivi

L’outcome d’intérêt était la révision toute cause. Le suivi débutait à la date d’inclusion.

Les sujets n’ayant pas eu de révision durant la période de suivi ont été censurés soit à la date de décès, soit à la date de dernière nouvelle (définie à partir de la dernière date de remboursement d’une prestation de soin quelle que soit sa nature), soit à la date du 31 décembre 2014, correspondant à la date de point de l’étude. Le recul minimum était de 2 ans, le recul maximum de 6 ans.

Nous avons également étudié les révisions par cause (fracture, luxation, infection, complication mécanique, autre) en analyse complémentaire.

4.2.3.3 Variables d’intérêt

La variable d’intérêt était l’exposition aux benzodiazépines et Z-drugs, nous les désignerons BZD. Nous avons identifié les patients ayant reçu une prescription de BZD dans les 6 mois avant ou après l’inclusion, cette fenêtre temporelle étant notre fenêtre d’intérêt pour disposer d’une période suffisamment longue pour mesurer l’exposition aux BZD autour de la primo-implantation de PTH avec suffisamment de précision. Pour définir l’exposition l’indicateur que nous avons utilisé est la DDD (Defined daily dose, que l’on peut traduire par dose définie journalière) : la DDD est une unité définie par l’OMS utilisée pour les comparaisons et de cumuls de consommation de médicaments entre différentes populations. Il s’agit d’une posologie quotidienne de référence, déterminée par des experts internationaux, qui est censée représenter la posologie usuelle pour un adulte de 70Kg dans l’indication principale d’un principe actif(186)]. Nous avons calculé la somme des DDD de toutes les BZD remboursées à un patient durant la

fenêtre d’intérêt (+/- 6 mois autour de l’inclusion), puis divisé par 365, pour disposer d’une DDD cumulée moyenne sur cette fenêtre (cDDDm). Nous avons ensuite défini quatre groupes

d’exposition : les 3 tertiles de la cDDDm constituaient les 3 groupes de patients exposés (exposition faible : cDDDm<0.08 ; moyenne : 0.08≤ cDDDm ≤ 0.38 ; élevée : cDDDm > 0.38) et le quatrième groupe était les patients non exposés.

4.2.3.4 Covariables

Les caractéristiques démographiques, les antécédents médicaux et les traitements médicamenteux des patients étaient recueillis à l’inclusion, ainsi que les caractéristiques des PTH (le mode d’ancrage en 4 modalités : non cimenté, cimenté, hybride et hybride inverse, et le couple en 4 modalités : MoP, CoP, CoC et MoM), et les caractéristiques des centres implanteurs et séjours de pose (cf. §3.5.).

4.2.3.5 Analyses statistiques Analyses principales

Les variables continues ne suivaient pas une distribution normale ; elles ont été catégorisées.

Les caractéristiques des patients, PTH et séjours à l’inclusion ont été comparées en fonction du groupe d’exposition aux BZD, faible, moyenne, élevée, avec le test du Chi2.

Les risques cumulés de révision prothétique au cours du temps, dans les 3 groupes d’exposition aux BZD ont été estimés par la méthode de Kaplan-Meier et comparés par le test du log-rank.

Les hazard ratios (HRs) de révision prothétique selon le groupe d’exposition aux BZD ont été estimés par modèles de Cox univariés et multivariés. Les variables d’ajustement étaient les facteurs de risques connus ou suspectés de révision : les caractéristiques des patients (sexe,

âge à l’inclusion en 3 classes ([40-59 ans], [60-74 ans] et ≥75 ans), diabète, obésité morbide, maladie de Parkinson, immunodéficience, les traitements médicamenteux : antidépresseurs,

corticoïdes oraux, anti-ostéoporotiques, psychostimulants, antiépileptiques non BZD,

anxiolytique/hypnotiques non BZD, antipsychotiques), les caractéristiques du séjour (secteur

d’activité public ou privé, le volume d’activité en tertiles, la durée du séjour en 3 groupes: <6; 6-12; >12 jours), les caractéristiques des PTH (mode d’ancrage et couple de frottement). Ces variables ont toutes été introduites dans le modèle multivarié complet.

L’hypothèse des risques proportionnels a été vérifiée graphiquement. Les interactions entre l’exposition aux BZD et le sexe, ainsi que l’âge dans la relation avec la survie prothétique ont été recherchées.

Analyses complémentaires :

Nous avons étudié la survie prothétique par cause de révision (fracture, luxation, infection,

complication mécanique et autre cause), en fonction du groupe d’exposition aux BZD, faible, moyenne ou élevée.

Nous avons également construit un score de propension (= Probabilité à être exposé aux BZD,

sachant un certain nombre de variables « explicatives ») (187,188), pour corriger le possible biais d’indication des BZD, en considérant l’exposition aux BZD comme un marqueur de fragilité : les patients sous BZD pourraient être plus âgés, présenter plus de comorbidités et/ou être plus

souvent exposés aux traitement médicamenteux antidépresseurs, corticoïdes oraux,

anti-ostéoporotiques…. Nous avons inclus dans la régression logistique de calcul du score de propension PS, le vecteur Z de covariables liées à l’exposition aux BZD et à la révision prothétique, à savoir : sexe, âge, diabète, obésité morbide, maladie de Parkinson,

antidépresseurs, corticoïdes oraux, anti-ostéoporotiques, immunodépression, antiépileptiques,

antipsychotiques, anxiolytiques-hypnotiques non BZD, psychostimulants. Pour chaque individu

i, PSi=Proba(BZDi=1 | Zi, i=1…n).

Puis nous avons construit une « pseudo population » où chaque individu i reçoit un poids

stabilisé swi, basé sur l’inverse de la probabilité d’avoir été exposé aux BZD (=pondération SIPW, pour Stabilized Inverse of Probabilité Weighting) ; swi=Proba(BZDi=bzdi) / Proba (BZDi=bzdi |

Zi), i=1 … n. Les groupes de patients de la cohorte exposés et non exposés aux BZD sont ainsi rendus comparables dans la pseudo-population SIPW ; dans cette pseudo-population, ils

auraient eu la même chance d’être exposés aux BZD. Nous avons par ailleurs identifié les valeurs extrêmes et appliqué une troncature des poids dans l’intervalle [5ème-95ème percentiles], pour assurer l’hypothèse de positivité.

On estime ensuite l’effet standardisé de l’exposition aux BZD sur la survie prothétique dans la pseudo-population par modèle de Cox que nous avons également ajusté sur les caractéristiques

Analyses de sensibilité

1- Nous avons considéré l’exposition aux BZD, non plus en terme de cDDDm, mais comme variable binaire (exposé / non exposé, quel que soit le niveau) fixe à l’inclusion (en considérant la même fenêtre d’intérêt que dans l’analyse principale +/- 6 mois autour de l’inclusion) dans un modèle de Cox multivarié ajusté sur les mêmes variables que dans le modèle complet de

l’analyse principale, puis étudié la relation entre l’exposition aux BZD et la survie prothétique dans chaque strate d’âge, pour chaque sexe, dans chaque strate d’exposition aux antidépresseurs (exposé / non exposés) et pour chaque groupe de secteur d’activité (public / privé).

2- Nous avons distingué l’exposition, en variable binaire à l’inclusion (même fenêtre de temps +/-6 mois autour de l’inclusion), selon la classe de BZD : exposition à des BZD anxiolytiques uniquement, à des BZD hypnotiques uniquement, à ces 2 classes de BZD conjointement. Les

HR de révision prothétique associée à une exposition uniquement aux BZD anxiolytiques, à une

exposition uniquement aux BZD hypnotiques, et à une exposition conjointe aux BZD hypnotiques

et anxiolytiques ont été estimés par modèle de Cox multivarié, ajusté sur les mêmes variables

que le modèle complet de l’analyse principale. Pour ces analyses, le Diazepam, oxazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, clonazepam, bromazepam, clobazam, lorazepam, alprazolam,

loflazepate and clotiazepam étaient considérés comme des BZD anxiolytiques, et le nitrazepam,

flunitrazepam, estazolam, triazolam, lormetazepam, temazepam, midazolam, loprazolam,

Zopiclone and Zolpidem comme des BZD hypnotiques.

3- Dans l’analyse principale et les analyses stratifiées et par type de BZD décrites ci-dessus, l’exposition aux BZD était recueillie à l’inclusion et considérée comme fixe au cours du temps, tout au long du suivi. Mais cette exposition peut varier au cours du temps, en particulier après la

pose de la PTH. Dans une 3ème analyse de sensibilité, nous avons donc considéré l’exposition aux BZD en variable binaire dépendante du temps, en utilisant les dates de délivrances de BZD

pour reconstituer les périodes d’exposition et de non exposition : chaque nouvelle délivrance marquait le début d’une période de 40 jours exposés, et a contrario pour toute période de plus de 40 jours entre 2 délivrances, l’intervalle entre le 41ème jour et la délivrance suivante était

considéré comme non exposé. Nous avons estimé et décrit la cDDD moyenne durant le suivi,

chez les patients exposés.

Tous les tests statistiques sont bilatéraux, avec un risque α de 5%.

Toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel SAS guide 9.4 et SAS 9.3.