Maladies liées au complément.

Cette partie ne sera pas détaillé dans le manuscrit, toutefois il faut savoir que le complément est capable, en plus d’être activé par les pathogènes, de recenser et répondre à des signaux de danger ou de dommage tissulaire. Une réaction excessive ou inappropriée du complément à certains signaux peut favoriser la survenue de maladies variées (auto-immunes, inflammatoires, dégénératives, hémorragiques et ischémiques(157)). C’est, notamment, le cas dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge associée à un polymorphisme de C3 et la maladie d’Alzheimer dans laquelle la voie classique est activée par les dépôts d’amyloïde. La suractivation du complément peut aussi conduire à une interruption prématurée de la grossesse, ou à des naissances prématurées. Néanmoins, le manque d’activité du complément peut aussi conduire à la survenue de maladie notamment auto-immunes comme les LES. Dans cette maladie, les faibles concentrations en facteur C1q conduisent à l’accumulation de corps apoptotiques et débris cellulaires conduisant à une auto-immunisation. Il existe des patients déficients pour C1q, 90% d’entre eux développent une maladie de type lupus. Par ailleurs les souris qui n’expriment pas C1q développent spontanément un lupus(158). De plus, dans le lupus, les taux de C2, C3 et C4 sont diminués induit probablement par une consomation du complément. Mais cela fait ressortir le rôle du complément dans le lupus puisqu’il semble impliqué par exemple dans les atteintes reinales.

INTRODUCTION La polyarthrite rhumatoïde et ses modèles animaux.

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IV. La polyarthrite rhumatoïde et ses

modèles animaux.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique et auto-immune. C’est le rhumatisme le plus fréquent dans le monde avec une prévalence de 0,3 à 1% selon les études. Cette maladie survient à tout âge mais touche plus fréquemment les femmes. La PR conduit à l’inflammation et à la destruction des articulations et, à terme, à une paralysie. La PR est aussi accompagnée de troubles extra-articulaires comme la survenue d’athérosclérose et d’infarctus réduisant l’espérance de vie de 10 ans en moyenne. La polyarthrite rhumatoïde en tant que maladie auto-immune, est caractérisée par la présence d’auto-anticorps chez les patients : ce sont les ACPA (pour anti-citrullinated protein antibodies) et les facteurs rhumatoïdes. Bien que l’origine de la rupture de la tolérance du soi ne soit pas encore connue on sait que les lymphocytes T sont fortement impliqués dans cette pathologie. Néanmoins le rôle de l’immunité innée dans cette maladie reste peu étudié et mérite d’être investigué.

A. Etiologie de la PR.

Comme évoqué précédemment l’étiologie de la PR n’est pas connue pourtant certains facteurs pourraient favoriser la survenue de la PR. Tout d’abord, il existe une prédisposition génétique à la PR bien que cette maladie ne soit pas héréditaire. Selon une étude épidémiologique de Frisell, un individu a trois fois plus de risques de développer une PR si un de ses parents est atteint et deux fois plus de risques si un parent du second degré est touché(159). Les jumeaux homozygotes ont un taux de concordance atteignant 15%, c'est-à- dire que 15% de paires de jumeaux ont tous les deux une PR. Réciproquement, ce taux de 15% indique que d’autres facteurs sont impliqués. Les jumeaux hétérozygotes ont eux un taux de concordance atteignant 3,6% (160). Dans la même étude, les auteurs définissent une héritabilité à 60%, c'est-à-dire que dans 60% de la population les facteurs génétiques ont été prépondérants dans le déclenchement de la maladie. D’autre part il a été découvert à la fin des années 1970 que 70% des patients atteints de PR partageaient le même sérotype HLA- DR4(161–163). Depuis, il a été découvert d’autres susceptibilités génétiques comme la présence d’un épitope partagé des allèles de HLA-DRB1(human leukocyte antigen)(164,165) associé à la présence d’ACPA et de facteurs rhumatoïdes(166). Récemment l’équipe de Jean Roudier a apporté des précisions à ces études, identifiant des génotypes de HLA-DRB1 à risque pour la production d’ACPA et la PR(167). Il a aussi été mis en évidence des polymorphismes nucléotidiques ou SNP (single nucleotide polymorphism) grâce à un criblage du génome des patients atteints de PR. Ainsi les polymorphismes de PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22), PAD4 (peptidylarginine deiminase 4), TRAF-C5 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 1, complement component 5), STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4) et FCGR (FcȖ receptors) sont associés à la PR mais aussi 0 d’autres maladies auto-immunes comme le LES (c’est le cas pour PTPN22). L’équipe de Zhang a ainsi pu montrer au moins 26 SNP associés à la PR(168). De plus, Okada et al. ont recemment identifié l’existance de 42 nouveaux loci de suceptibilité à la PR(169). Cependant les différents polymorphismes ne suffisent pas et ne

sont pas nécessaires pour le développement de la PR. En effet il existe des facteurs environnementaux qui favorisent la PR. Le tabagisme en fait partie, puisqu’il augmente le risque de développer une PR et surtout de produire des ACPA (170). Le tabagisme et le developpement d’un broncho-pneumopathie chronique obstructive augmenteraientt aussi la citrullination des protéines dans les poumons, ce qui pourrait être une source d’auto-antigènes (171).

Par ailleurs, certaines infections semblent favoriser l’apparition d’une PR. D’une part, la présence d’infection des gencives par Porphyromonas gingivalis est associée à la PR (172) et d’autre part cette P.gingivalis exprime une PAD capable de citrulliner les protéines de l’hôte, notamment le fibrinogène (173). Par ailleurs, il existe une corrélation positive entre la production d’anticorps anti P.gingivalis et le taux d’ACPA (174). De manière très intéressante une étude a été menée sur un groupe d’individus non PR appartenant à une famille dont certains membres étaient touchés par cette pathologie. Dix-neuf pour cent des individus non-PR de la famille développent des ACPA et le taux d’anticorps anti P.gingivalis est plus élevé chez ces donneurs tout comme les PR (175). Enfin de l’ADN de P.gingivalis a été retrouvé chez les patients atteints de PR (176). Ainsi il existerait bien une relation entre

P.gingivalis et PR. Le virus d’Epstein-Barr (EBV) a aussi été suggéré comme impliqué dans

la PR. Quatre vingt pour cent des patients atteints de PR possèdent des anticorps anti-EBV (177) mais plus important, la fréquence des cellules B infectées par l’EBV est dix fois supérieure chez les patients PR que chez les donneurs sains(178). Selon Saal et al, les personnes touchées par EBV ont 5,47 fois plus de risques de développer une PR et ce risque est augmenté de 15 ou 41 fois si l’individu possède l’épitope partagé ou est HLR-DR4 positif respectivement (179). La mise en évidence de corrélations entre infection et polyarthrite rhumatoïde étaye mon hypothèse que l’immunité innée est impliquée dans la rupture de la tolérance du soi et le développement de la PR.

La PR touche préférentiellement les femmes, trois femmes pour un homme sont touchées. Pourtant cette pathologie ne semble pas être liée à l’X (180). Par contre la grossesse entraine une amélioration de la PR voire une rémission (181). Ce phénomène serait dû à l’augmentation de lymphocytes T régulateurs au cours des trois premiers mois de grossesse(182). Le rôle des hormones féminines reste encore flou. Par exemple, le traitement de la PR avec des hormones stéroïdes sexuelles entrainant tantôt des améliorations, tantôt des aggravations(183).