chez les patients.
La PR est une maladie dans laquelle l’immunité adaptative joue un rôle important ; la présence d’ACPA reflète cette implication. Nous savons que certains facteurs de l’immunité innée pourraient jouer un rôle dans le développement ou le maintien de cette pathologie. Par exemple, le complément est activé chez les patients et C1q est produit dans le tissu synovial(301). C1q est un bon candidat d’étude car il peut potentiellement reconnaitre les ACPA, les facteurs rhumatoïdes ou la CRP et ainsi contribuer à l’activation du complément chez les patients. Par ailleurs, des polymorphismes nucléotidiques dans les gènes codant pour C1q ont été identifiés et sont associés à la PR (257). De plus, C1q possède des fonctions non classiques indépendantes de l’activation de la voie classique du complément et de la reconnaissance des CI. Par exemple, cette protéine reconnait et participe à l’élimination des cellules apoptotiques et se fixe aux NET.
A. C1q est indispensable au développement de l’AEC.
L’implication de C1q et de la voie classique du complément avaient déjà été étudiées dans des modèles d’arthrites expérimentales. Cependant, l’utilisation de modèles tels que la CAIA ou le transfert de sérum de souris K/BxN ont permis aux équipes qui ont réalisé ces études de conclure que la voie classique et C1q ne sont pas nécessaires au développement de l’arthrite(302). Pour eux, c’est la voie alterne, largement dépendante de C3a, qui serait la voie indispensable au développement de l’arthrite expérimentale. Les deux modèles animaux cités sont des modèles d’immunisation passive de la souris. Ils permettent d’étudier les voies effectrices impliquées dans l’arthrite, l’inflammation ou l’atteinte articulaire. Néanmoins ces modèles ne permettent pas d’étudier l’implication du complément (ou d’autres facteurs) dans les phases précoces de la maladie, par exemple au moment de l’immunisation ou de la rupture de la tolérance. Nous avons choisi d’utiliser le modèle d’arthrite expérimentale au collagène pour palier à cet écueil. J’ai donc immunisé avec du CII des souris déficientes pour C1q ou leurs contrôles sauvages (« true littermate ») pour étudier le rôle de C1q dans les phases précoces de la maladie. J’ai montré que les souris qui n’expriment pas C1q ne développent pas d’arthrite et donc j’ai conclu que C1q est indispensable au développement de l’AEC (article 2). La protection des souris C1q-/- contre l’arthrite est accompagnée d’une production plus faible d’anticorps anti-collagène que dans les souris sauvages. Les taux mesurés d’anticorps anti-collagène étaient tout de même forts dans les deux groupes (et leurs isotypes aussi). Il se pourrait qu’il y ait un seuil de quantité d’anticorps nécessaire au développement de l’arthrite. Pourtant d’après l’expertise du laboratoire dans l’utilisation de ce modèle, il apparait que des souris produisant un fort taux d’anticorps peuvent ne jamais développer d’arthrites, et ce sans avoir pu expliquer ce phénomène. La production d’anticorps anti-collagène n’est donc sûrement pas le seul mécanisme lié au développement de l’arthrite dans ce modèle. N’ayant pu prouver l’existence d’un effet seuil d’anticorps anti-collagène dans le développement de l’AEC, nous avons conservé cette hypothèse dans la protection des souris C1q-/- dans l’AEC. Pour tenter de savoir si ce taux plus faible d’anticorps était responsable de cette protection nous avons tenté de transférer passivement l’arthrite des souris d’un protocole AEC à des souris naïves. Le principe était de transférer du plasma de souris arthritiques à des souris receveuses sauvages pour induire de l’arthrite. Ainsi en comparant les résultats obtenus en injectant du plasma de souris sauvage arthritique (issue de l’AEC) ou du plasma de souris non arthritique C1q-/- (issue de l’AEC), on aurait pu montrer (au moins en partie) que le taux d’anticorps était responsable de cette protection. Malheureusement, nous n’avons pas été capables de transférer l’arthrite d’une telle façon. Ce type d’expérience avait déjà été réalisé avec succès mais en concentrant les anticorps(303) mais nous ne souhaitions pas utiliser ce protocole pour conserver intacts les autres facteurs contenus dans le plasma et susceptibles de participer au développement de l’arthrite.
Pour expliquer le plus faible taux d’anticorps chez les souris qui n’expriment pas le C1q, nous avançons l’hypothèse que C1q pourrait être impliqué dans la prise en charge et l’apprêtement de l’antigène lors de l’immunisation et donc avant la production d’anticorps. Cette hypothèse semble probable étant donné que les autres voies du complément sont activées dans l’AEC chez les souris qui n’expriment pas C1q. La présence de C3a dans ces souris indique que les voies des lectines et/ou alterne sont activées et donc que les fonctions inflammatoires et cytotoxiques du complément sont actives et activables dans ces souris. La protection n’est donc pas due à un défaut d’activation du complément. C1q pourrait, en se liant à l’antigène, favoriser sa prise en charge par les CPA, l’apprêtement et l’immunisation. Cependant, la protection contre l’AEC peut aussi s’expliquer par le fait que les souris C1q-/- produisent moins d’IL-6 que les souris C1q+/+ ce qui suggère que l’inflammation systémique est relativement plus faible chez les souris C1q-/-. Néanmoins, il ne s’agit pas d’un défaut global de C1q mais bien spécifique à l’AEC car les réponses immunitaires ne sont pas les mêmes en réponse à d’autres antigènes. Au cours de l’AEC, les IgG1 anti-CII sont diminuées dans les souris C1q-/- contrairement à ce qui a été décrit avec un autre modèle par le groupe de Botto (qui a créé ces souris)(304).
Une autre explication peut être avancée pour justifier cette modification du titre d’anticorps. C1q possède une homologie de structure avec le collagène. Pourtant en abscence d’inflammation, il n’y a pas de réactions antigéniques croisées entre ces deux protéines. Mais des modifications protéolytiques de C1q par des collagènases ou des ROS peuvent conduire à une reconnaissance de C1q par des anticorps anti-collagène(234). Or, des collagénases et ROS sont retrouvés dans les articulations de patients et le C1q présent dans les liquides synoviaux de patients PR est reconnu par les anticorps anti-collagène. Cela suggère que C1q est bel et bien modifié dans le contexte de la PR. Ainsi, C1q est potentiellement un auto- antigène dans la PR. D’autre part, une équipe a immunisé des rats avec du C1q oxydé ce qui a induit la survenue d’arthrite associée à la production d’anticorps anti-C1q et anti- collagène(305). Ces chercheurs ont émis l’idée que l’induction d’une réponse immunitaire anti-CII pouvait passer par le C1q et que cette protéine du complément pouvait être l’un des premiers antigènes endogènes impliqué précocement dans l’induction des arthrites, avant que le collagène ne devienne lui-même un antigène. C1q pourrait donc à lui seul enclencher la rupture de la tolérance et c’est pourquoi les souris qui ne possèdent pas C1q ne développeraient pas d’arthrite. Néanmoins, le modèle d’AEC n’est pas le reflet exact de la
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
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maladie chez l’homme et il dépend essentiellement d’une immunisation contre le collagène qui pourrait présenter une réaction croisée avec C1q. De plus, le CII n’est pas l’auto-antigène majeur dans la PR. Il serait intéressant d’utiliser un protocole d’arthrite avec une immunisation active, différente de l’AEC, et indépendante du collagène comme le modèle d’arthrite à la méthyl-BSA.