Pour approfondir l’étude de l’implication du TLR9 dans la polyarthrite rhumatoïde, nous avons cherché à savoir s’il existait une différence d’expression du TLR9 chez les patients et les donneurs sains. Cette surexpression pourrait être le reflet d’une stimulation du TLR9 in situ ou être à l’origine d’une inflammation anormale. Nous avons donc mesuré l’expression du TLR9 endosomal sur les leucocytes du sang de patients et de donneurs sains mais nous avons aussi mesuré l’expression du TLR9 de surface sur les PNN de ces donneurs. Le TLR9
de surface pourrait reconnaitre des ligands atypiques et il était intéressant de savoir s’il était impliqué dans la pathologie. Nous avons mis en évidence qu’il n’y a pas de différence d’expression du TLR9 dans les leucocytes du sang entre les patients PR et les donneurs sains, ni de différence d’expression à la surface des PNN. Il n’y a pas non plus d’association de l’expression du TLR9 avec les données cliniques. Cela confirme qu’il n’y aurait pas de DAMP spécifiques du TLR9 libérés au cours de la PR (au moins dans le sang). De la même façon, il ne semble pas y avoir de stimuli atypiques qui stimuleraient le TLR9 de surface chez les patients PR. On ne peut pas cependant exclure chez les patients ou les donneurs sains, la présence d’une stimulation du TLR9 due à l’environnement. Vu les résultats que nous observons, il semble que cette stimulation, si elle a lieu, est équivalente dans les deux groupes. Toutefois il serait intéressant d’étudier l’expression locale de TLR9 car au cours de l’arthrite les ligands potentiels se trouvent principalement dans l’articulation. Le TLR9 pourrait donc jouer un rôle dans l’inflammation au niveau local ce que nous n’avons pas encore étudié.
Conclusion
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Mes objectifs étaient de mieux définir l’implication de plusieurs mécanismes de l’immunité innée dans la polyarthrite rhumatoïde. Je me suis focalisé sur l’étude du rôle des PNN et des NET, de C1q et du TLR9 chez les patients PR et dans un modèle animal.
Dans ce travail, j’ai pu montrer que les NET de donneurs sains aussi bien que les NET de patients PR sont reconnus spécifiquement par les immunoglobulines contenant des ACPA. Les ACPA sont des auto-anticorps hautement spécifiques de la PR. A ce titre, les NET pourraient être une source d’auto-antigènes dans la PR. J’ai aussi montré que les NET, qu’ils proviennent de donneurs sains ou de patients PR sont immunogènes et ce indépendamment de leur fixation aux ACPA. Nous avons aussi montré que C1q oriente la réponse aux NET des macrophages ce qui fait de C1q un partenaire important des NET dans leur rôle inflammatoire. La présence des NET, plus que l’origine des NET serait donc pathogène. D’autre part, j’ai montré que C1q jouait un rôle prépondérant dans le modèle d’arthrite expérimentale au collagène ce qui n’avait pas encore jamais été décrit. En effet, C1q est indispensable au développement de la maladie et pourrait participer au processus d’immunisation, ce qui n’avait jamais été décrit non plus. C1q et ses récepteurs semblent aussi être impliqués dans la PR puisqu’il existe une corrélation positive en la capacité des PNN et monocytes à lier C1q et la gravité de la maladie et l’inflammation. Les éclairages apportés par les deux premiers articles laissent entrevoir des perspectives encourageantes quant à la compréhension des mécanismes liés à l’immunogénicité des NET et à la modulation de celles-ci par C1q, ainsi que des phénomènes qui conduisent à la rupture de la tolérance et à l’inflammation chronique.
D’autre part, nous avons démontré que les PNN exprimaient un TLR9 de surface, ce qui ouvre des perspectives sur la découverte de nouvelles fonctions ou stimuli des neutrophiles. Nous avons aussi montré que le TLR9 n’a pas un rôle prépondérant dans l’AEC, toutefois il se pourrait que les DAMP spécifiques du TLR9 aient une importance bien moindre dans la polyarthrite rhumatoïde que dans le lupus. La collaboration entre le TLR7 et le TLR9 reste à approfondir. Chez les patients atteints de PR, le TLR9 ne semble pas non plus impliqué au niveau systémique mais une étude au niveau local serait nécessaire pour conclure définitivement sur le rôle du TLR9 dans la PR. Ainsi dans l’articulation, nous n’avons pas exclu l’hypothèse que le TLR9, notamment de surface, pourrait reconnaitre des DAMP. L’étude de la contribution du TLR9 dans la réponse humorale anti-NET est la prochaine étape pour démontrer un rôle potentiel du TLR9 dans la PR.
D’après nos études, les PNN joueraient un rôle capital dans la PR, d’une part car ils sont la source des NET qui sont potentiellement auto-antigènes et sûrement immunogènes. D’autre part nous avons décrit de nouvelles fonctions qui pourraient être à l’origine d’une inflammation chronique (production d’IFNĮ, TLR9 de surface).
Ces travaux apportent de nouvelles informations sur les événements précoces dans le développement d’une PR et ouvrent certaines perspectives diagnostiques et thérapeutiques. L’étude de C1q et de ses récepteurs pourrait servir de facteurs diagnostiques précoces de la maladie. Dans l’hypothèse de pouvoir un jour dépister la PR très précocement, l’inhibition partielle de C1q pourrait prévenir le développement d’une auto-immunisation.
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