L A MALADIE DE P ARKINSON

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative liée à une perte neuronale affectant principalement les neurones dopaminergiques du mésencéphale, et essentiellement mais non exclusivement la pars compacta de la substantia nigra. Elle est cliniquement responsable d’un tremblement, d’une lenteur et d’une rigidité des mouvements. D’étiologie inconnue, la destruction idiopathique des neurones de la substance noire (aussi appelée locus niger) se traduit par un déficit en dopamine.

Une caractéristique physiopathologique clé de la MP est donc la perte des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN) (Damier, Hirsch, Agid, & Graybiel, 1999a, 1999b), et en particulier la pars compacta (SNc). De ce fait, cette dernière apparait comme une région cible intéressante pour l'identification de marqueurs in vivo à la fois pour le diagnostic mais aussi pour le suivi de la progression de la maladie. Sur le plan clinique, l’IRM conventionnelle s'est avérée utile principalement pour exclure les pathologies sous-jacentes (p. ex. lésions vasculaires). Parce qu'elle est non invasive et plus largement disponible que d'autres imageries tel que l’imagerie nucléaire, l'IRM s'est également révélée une technologie avantageuse pour étudier les biomarqueurs potentiels de l'apparition et de la progression de la maladie de Parkinson.

2.2.1. IMAGERIE DE SUSCEPTIBILITE ET MALADIE DE PARKINSON

L'histologie post-mortem (D T Dexter et al., 1991) et les analyses IRM in vivo (Péran et al., 2010) ont démontré un dépôt de fer pathologique dans la SN de patients atteints de la MP. Le dépôt de fer peut être quantifié indirectement avec la mesure du taux de relaxation T2* (ou son inverse : R2*) grâce à l’IRM. Étant un élément paramagnétique, le fer augmente le R2*, autrement dit, il raccourcit la courbe T2* du tissu. Cet élément augmente la susceptibilité magnétique du tissu cérébral. Le contraste sur une cartographie R2* reflète la variance locale du champ magnétique, qui est influencée par la susceptibilité magnétique des tissus locaux et environnants. Par conséquent, la valeur R2* de chaque voxel est une somme pondérée des propriétés magnétiques des tissus locaux et environnants (Guangwei Du et al., 2016). Les études reposant sur les cartographiques R2* ont confirmé une teneur élevée en fer dans la SN des patients atteints de la MP, comparativement à celle des témoins (Barbagallo et al., 2016; Martin et al., 2008; Péran et al., 2010; Ulla et al., 2013b). Cependant, l'accumulation de fer dans la SN ne semble pas être spécifique à la MP sporadique. En effet, elle est également observée chez des patients présentant une maladie de Parkinson génétique (Pyatigorskaya et al., 2015) ou une atrophie multisystématisée (Péran et al., 2018).

De nouvelles techniques de post-traitement, connues collectivement sous le nom de cartographie quantitative de la susceptibilité (QSM), ont été mises au point pour quantifier la distribution de la susceptibilité magnétique au sein des tissus à partir d'imageries de phase ou de fréquences, obtenues via

33 des séquences de types écho de gradient (C. Liu, Li, Tong, Yeom, & Kuzminski, 2015a). Alors que le potentiel clinique des mesures R2* est basé sur la mesure combinée de la vitesse de relaxation transversale et de l'inhomogénéité du champ magnétique, la QSM est basée sur l’étude de changements faibles de susceptibilités (fréquences), une perspective alternative des changements tissulaires induits par la maladie. Il est important de noter que ces deux méthodes montrent des changements relativement similaires correspondant à une augmentation de la teneur en fer dans le SN des patients atteints de MP (Guangwei Du et al., 2018; Hametner et al., 2018).

Deux études longitudinales visant à caractériser la progression de la maladie ont rapporté des résultats à propos du R2* contradictoires (Martin et al., 2008; Wieler, Gee, & Martin, 2015). Également, une étude longitudinale a décrit une augmentation plus rapide du R2* dans la SNc des patients atteints de MP par rapport aux témoins, résultats n’étant toutefois pas observé dans les données QSM (Guangwei Du et al., 2018). Cet écart entre les résultats pourrait être lié à une incohérence dans la définition spatiale de la SN. Certaines études se basent sur la segmentation manuelle de l'ensemble de l’hyposignal, relevant la valeur moyenne comme indices (Barbagallo et al., 2016; Péran et al., 2010), tandis que d'autres utilises une définition manuelle de sous-régions d'intérêt (Guangwei Du et al., 2012; Martin et al., 2008; Ulla et al., 2013b; David E. Vaillancourt et al., 2012). De plus, le choix des paramètres de séquence diffère considérablement d'une étude à l'autre, ce qui rend la comparaison encore plus difficile.

2.2.2. IMAGERIE DE DIFFUSION ET MALADIE DE PARKINSON

L'IRM par diffusion sensibilise le signal RM au déplacement des molécules d'eau. L'imagerie par tenseur de diffusion (DTI) est une méthode d'analyse de l’IRM de diffusion populaire (Assaf & Pasternak, 2008) qui fournit plusieurs mesures dont la fraction d’anisotropie (FA), qui est sensible à la direction du déplacement moléculaire et la diffusivité moyenne (MD), qui est sensible à l'amplitude du déplacement moléculaire. Des études DTI ont rapporté une réduction de la FA dans la SN chez les patients atteints de la MP comparativement aux sujets sains (Lehéricy, Sharman, Santos, Paquin, & Gallea, 2012b; D E Vaillancourt et al., 2009; Zhan et al., 2012), ce qui pourrait refléter la perte des neurones dopaminergiques. Cependant, une méta-analyse n'a révélé aucune différence significative pour la FA entre les patients atteints de MP et les témoins concernant l’analyse régionale de la SN (Schwarz et al., 2013).

Récemment, une nouvelle méthode d'analyse par IRM de diffusion basée sur le calcul d'un modèle à deux tenseurs a été introduite (Ofer Pasternak, Sochen, Gur, Intrator, & Assaf, 2009), où le volume fractionnaire d'eau libre (FW) dans un voxel est estimé. La FW se compose de molécules d'eau qui diffusent sans être entravées par les membranes et le contenu cellulaires. L'analyse de cet indice a donné des résultats prometteurs, avec une observation de valeurs plus élevées pour la SN postérieure chez les patients comparativement aux témoins dans des cohortes à site unique et multiples (Ofori et al., 2015).

34 La constatation selon laquelle les taux de FW dans la SN sont plus élevés chez les patients atteints de MP contrairement aux sujets sains, a été confirmée par des travaux récents démontrant la possibilité d'utiliser ces mesures comme marqueur non invasif potentiel de la progression de la maladie dans le SN (Guttuso et al., 2018).

2.2.3. LA SUBSTANCE NOIRE EN IRM : QUELLE LOCALISATION ?

Objectifs :

Les études d'IRM de diffusion et de relaxation T2* se sont révélées prometteuses pour différencier les cerveaux parkinsoniens des cerveaux de sujets sains. La comparaison de ces deux séquences peut aider à clarifier la relation entre les caractéristiques microstructurales et l'accumulation de fer dans la SN, mais également fournir des renseignements supplémentaires sur la pathologie de cette maladie. La présente étude est une analyse transversale et longitudinale comparant des données d'IRM de relaxation T2* et de diffusion, tout en utilisant différentes définitions spatiales de la SN. C’est précisément sur ce dernier point que trois méthodes seront mises à l’œuvre. En effet comme vu précédemment, de nombreuses études s’intéressent aux modifications de signaux contenus dans la substance noire. Dans notre cas, après avoir recueilli les données de diffusion et d'imagerie T2*, nous avons procédé à une normalisation spatiale puis comparé les moyennes de chaque paramètre en fonction de deux définitions spatiales de la SN (globale et en sous-région). L’intérêt de la normalisation ici sera de confronté une définition de l’hyposignal global en T2* ou T2, assimilable à tout le locus, mais aussi les définitions des parties antérieures et postérieures qui donnent des résultats intéressant via l’imagerie de l’eau libre. Ainsi ces deux types de région d’intérêt définis, les cartographies de diffusions ou T2* renseigneront plus précisément sur la localisation des différents paramètres au sein de la substance noire. De plus, afin d’éviter des aprioris de localisation, nous avons utilisé une méthode d’analyse voxel à voxel pour étudier la SN au travers des différentes mesures, à partir d’un masque binaire incluant tout l’hyposignal de cette anatomie.