La maîtrise des changements :

Le statut validé d’un procédé est obtenu suite à la réalisation de plusieurs lots de validation

selon des paramètres et des spécifications bien définis dans un protocole, et à l’analyse de la conformité des résultats. Toute modification apportée à des équipements, systèmes, méthodes, etc., peut changer les conditions opératoires et influer sur la qualité du produit. Tout changement réalisé après la validation initiale doit donc être contrôlé.

La maîtrise des changements est un système formel par lequel des représentants qualifiés des

secteurs concernés examinent les changements proposés. Des procédures écrites doivent être en place pour décrire les mesures à prendre lorsqu’un changement est proposé. Ces procédures doivent comprendre la planification et la soumission d’une proposition de

changement avec sa justification. Il faudra évaluer les répercussions possibles sur la performance du procédé et sur le produit, ainsi que le risque qui pourrait y être associé, et déterminer la nécessité de procéder à une revalidation ou non selon l’importance du changement. Une analyse de risque peut être conduite pour aider à l’évaluation de l’impact du changement sur le procédé validé.

La finalité d’un système de maîtrise des changements est de veiller à ce que toutes les

modifications signalées ou demandées soient examinées, documentées et autorisées par l’Assurance Qualité de façon satisfaisante.

La revue Qualité périodique :

La revue annuelle des produits (APR) ou revue qualité périodique représente le bilan de tous

les événements survenus pour un produit fini ayant une autorisation de mise sur le marché et s’intègre dans le cycle développement / validation / maitrise des changements. C’est une revue régulière, périodique, concernant tous les médicaments commercialisés par une industrie pharmaceutique. Tout au long des différentes étapes de fabrication et au cours d’une période déterminée.

Cette revue doit être conduite avec l’objectif de :

- Vérifier la conformité et la robustesse des procédés de production. - Contrôle des spécifications des matières premières et du produit fini. - Mettre en évidence les dérives.

- Identifier les mesures correctives ou préventives à mettre en œuvre, ainsi que les éventuelles variations réglementaires ou qualité à introduire en vue d’améliorer la qualité du produit. A chaque début d’année, un programme d’APR est établi par l’assurance qualité en tenant compte des résultats de la revue précédente. Les produits, les lots impactés par la revue et la date d’établissement seront fixés dans le programme.

En fonction de ce programme, des données sont collectées, des tendances sont établies et

interprétées par les différents départements et transmises à l’assurance qualité pour compilation. Ces données concernent les paramètres suivants :

- Les résultats d’analyse du produit fini et une évaluation de la conformité de ces résultats par rapport aux spécifications établies.

- Les déviations, les investigations analytiques et les actions correctives associées - Les changements

- Les réclamations

- Les rappels de lots et arrêt de commercialisation

- Les données de stabilité : résultats des tests de stabilité et conclusion

- Les données de validation : résumé des validations effectuées sur le produit fini - Les évolutions des rendements de fabrication

- Nombre de lots produits dans l’année

- Statut des lots : nombre de lots retraités et rejetés - Tendance des résultats IPC

- Tendance annuelle des rejets de produits finis - Données concernant l’échantillonnage

- Tendance des conditions de stockage - Bilan des pannes des équipements

Les documents retraçant les étapes critiques de la production et du contrôle du produit fini

permettent de collecter les informations nécessaires à l’établissement des APR : - Les protocoles de fabrication et de conditionnement.

- Les documents et rapports générés au sein des différents départements. - Les fiches de suivi des déviations, des réclamations, des changements et des Investigations.

Tout process validé doit faire l’objet d’une évaluation périodique, qui doit être documentée,

elle permet de vérifier que le process reste conforme à la validation initiale et qu’aucun changement majeur ne remet en cause sa validation. Cette évaluation s’effectue lors de la revue annuelle produit qui est réalisée à une fréquence déterminée basée sur le volume des lots de produits finis fabriqués.

-Il existe des différences significatives entre la demande des Etats-Unis (par la FDA) etde l’Union Européenne (par la CE) concernant la revue annuelle des produits.

La revalidation :

La revalidation constitue un outil de perfectionnent et de vérification que les changements

introduits volontairement ou non dans le procédé n’ont pas d’effets nuisant sur les caractéristiques du produit et de sa qualité finale.

Il existe deux catégories de revalidation :

1. _{La revalidation périodique à intervalles déterminés, ça sert à la confirmation de la} maitrise du procédé

2. _{La revalidation à la suite d’un changement pouvant avoir une incidence sur} l’efficacité la sureté ou la qualité du produit, ces changements peuvent concerner : - La matière première

- Une partie ou un équipement entier - Le procédé

- La taille du lot

- Les locaux ou le site de production - Le transfert d’un produit

- Des changements inattendus.

Les exigences documentaires de la revalidation sont les mêmes que celle de la validation prospective.

Dans ce paragraphe nous illustrons les changements nécessitant une revalidation et directement l’impact de ce changement :

- Formulation :

• Reproductibilité du procédé de fabrication

• Modification des propriétés physico-chimiques du lot

Revalidation prospective nécessaire avec dépôt aux autorités réglementaires avant production de routine

- Approvisionnement en principe actif : • Matière première

• Stabilité du produit fini

• Propriétés physico-chimiques (densité, viscosité, distribution granulométrique…)

- Procédé / paramètre critique du procédé : Qualité du produit fini • Extension des limites d’un paramètre critique du procédé

• Reproductibilité de la qualité du produit fini

• Démontrer que ce paramètre n’est plus critique

- Matériaux de conditionnement primaire : • Stabilité du produit fini

• Comportement pendant fabrication

- Locaux / installations / site de fabrication :

• Environnement modifié, validation initiale obsolète - Equipement :

• Qualité du produit fini

• Comportement pendant fabrication

Un changement d’équipement « un pour un » ne nécessite pas de revalidation, excepté que le nouvel équipement doit être qualifié Hors-spécifications / déviations répétées Qualité du

produit fini.