Développement du produit

Les activités de développement du médicament, pour le principe actif, la formule et le

procédé constituent la base sur laquelle les données de validation ultérieures sont construites.

En général, les activités de développement d’un produit peuvent être subdivisées en 3 parties

majeures : le développement de la formule, le développement du procédé de fabrication et enfin les activités de changement d’échelle.

4.2.1 Développement de la formule :

Le développement de formule fournit les informations de base sur le principe actif, les

excipients et l'impact des matières premières sur le produit. Généralement, ce développement de formule doit fournir les informations suivantes :

- Caractéristiques des composants de la formule, incluant toutes les informations physiques ou chimiques de base des principes actifs et des excipients

- Caractéristiques physico-chimiques exigées pour le produit, études de compatibilité principe actif-excipients, effet de la formule sur la dissolution in vitro.

- Effet des variables de la formule sur la biodisponibilité du produit. - Spécificité des méthodes analytiques.

- Attributs clés du produit et/ou spécifications. - Formule optimale

- Développement de procédures de nettoyage et des méthodes analytiques.

Le développement de la formule ne devrait pas être considéré complet jusqu'à ce que tous ces

Cependant des changements mineurs ultérieurs peuvent être acceptables, à condition qu’ils

soient évalués et qu’ils montrent n’avoir aucun effet sur le produit.

Le principe actif

Le principe actif est la molécule qui, dans le médicament, possède un effet thérapeutique, des

propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales. Le principe actif est utilisé en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques en exerçant une action pharmaceutique, immunologique ou métabolique. Il est un des composants essentiels du médicament. Une étude complète de ses propriétés chimiques et physiques permet de prévoir les incompatibilités du principe actif avec les autres constituants du médicament et son comportement dans les milieux biologiques. Elles incluent sa solubilité, son taux de dissolution, la porosité de ses particules et son degré de cristallinité.

Les excipients :

Les excipients sont des matières premières destinées à entrer dans la composition des

préparations pharmaceutiques à un titre différent de celui des principes actifs. Ils correspondent soit à une entité chimique définie, soit à un mélange plus ou moins complexe, d’origine synthétique ou naturelle et doivent :

• faciliter l’administration des principes actifs et la présentation du principe actif au niveau de l’organisme. La recherche pharmaceutique avançant, des progrès ont été réalisés quant à la découverte des caractéristiques des excipients : fluidité, compressibilité, pouvoir glissant, pouvoir anti adhérent…

• améliorer l’efficacité du principe actif et éventuellement permettre une libération modifiée (flash ou retardée). L’utilisation de certains excipients aux caractères bien définis permet ainsi de régler la vitesse de dissolution du principe actif.

4.2.2 DEVELOPPEMENT DU PROCEDE :

Développement de la formule, mais ils peuvent aussi être élaborés simultanément.

Le programme de développement de procédé a pour objectif :

- développer un procédé qui respecte les bonnes pratiques de fabrication ; - identifier les paramètres clés du procédé qui affectent les attributs du produit ; - identifier les spécifications en cours de fabrication et les méthodes d’analyse ; - identifier l'équipement qui peut être exigé ;

- utiliser des méthodes de vérification de nettoyages complètes.

Le développement de procédé peut être divisé dans plusieurs étapes : conception, mise en jeu

des paramètres critiques du procédé, caractérisation et vérification du procédé développé

A. CONCEPTION :

L’étape de conception définie et planifie initialement le procédé, il faut prendre en considération l’aspect pratique, la réalité de l’opération de fabrication et la capacité du site industriel pour faciliter le transfert à l’échelle industriel.

Cette étape comporte :

-la préparation des organigrammes ;

-Mise en place des procédures d’expériences ; -Mise en place des critères ;

-Préparation des plans d’étude et du protocole.

Des documents clés pour la définition technique du procédé sont :

*l’organigramme

*diagramme cause à effet * la matrice d’influence

Ils ont pour but d’identifier en détails les variables et les réponses nécessaire pour une bonne

planification du programme.

B. Organigramme de fabrication :

Programmation des activités. Ce diagramme résume les séquences des étapes du procédé, les équipements spécifiques à utiliser et les contrôles en cours de fabrication à effectuer. La complexité d’un organigramme sera dépendante de la particularité du produit et du procédé.

L’organigramme fournit une base objective sur laquelle il est possible de développer une liste

détaillée de variables et réponses.

C. Diagramme cause à effet :

Une représentation de la relation qui existe entre un effet et toutes les causes d’un problème. Il est utile pour faire la liste des causes potentielles de variabilité ou pour faire la liste des

facteurs X reliés à une variable de réponse Y dans la planification d’une expérience. Méthode : 1-Enoncer le problème, effet (variable de réponse)

2-Faire la liste des causes associées à cet effet dans une session de brainstorming. 3-Penser aux grandes catégories : matériaux, machine, méthodes, procédures,

main-d’œuvre, environnement, système de mesures

4-tracer le diagramme Une flèche centrale pointe vers un effet unique particulier. Les branches de la flèche centrale mènent à des cases représentant les étapes spécifiques du procédé.

D. Matrice d’influence :

Une fois les variables et réponses identifiées, il est utile de résumer leurs relations dans un

format d’influence matricielle, comme montré en Tableau précédemment décrit.

Sur la base de la connaissance disponible, chaque variable du procédé est évalué pour son

effet potentiel sur chaque réponse du procédé ou caractéristique du produit. La force de la relation entre les variables et les réponses peut être indiquée par des notations appropriées, telles que fort (+++), modéré (++), faible (+) et nul (0) (N/A : Non Applicable).

La construction de la matrice d’influence facilite l’identification de ces variables avec

sont potentiellement les plus critiques pour maintenir le contrôle du procédé et devraient être incluses dans les essais les plus précoces. Certaines d’entre elles devraient continuer à être investiguées pendant le développement et le changement d’échelle.