Les approches de validation de procèdes de fabrication et leurs applications sur les formes sèches orales.

Texte intégral

(1)UNIVERSITÉ MOHAMMED V-RABAT FACULTE DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT ANNEE : 2016. THÈSE N° : 132. LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES DE FABRICATION ET LEURS APPLICATIONS SUR LES FORMES SECHES ORALES. THÈSE Présentée et soutenue publiquement le:………..….…2016 PAR Mr Mohammed Yacine UAKASS Né LE 28/08/1991 à Fès. Pour l'Obtention du Doctorat en pharmacie MOTS CLES : Les approches de validations de procédé de formation, validation, vérification en continu du procédé, quality by design. MEMBRES DE JURY Mr Jaouad EL HARTI. PRESIDENT. Professeur de Chimie Thérapeutique Mr Younes RAHALI. RAPPORTEUR. Professeur de Pharmacie Galénique Mr OULAD BOUYAHYA IDRISSI MOHAMED Professeur de Chimie Analytique Mr Mustapha BOUATIA Professeur de Chimie Analytique. JURY.

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(17) Remerciements : A Monsieur le professeur RAHALI Younes, Directeur de Thèse, pour m’avoir aidé activement à la création de ce travail. Pour votre disponibilité, vos conseils, et votre soutien durant tout notre cursus, merci de rendre les séances des travaux pratiques de pharmacie galénique un vrai moment de plaisir d’apprendre, de graver en nous la notion du respect du temps grâce aux 15 minutes des examens très stressants. Trouvez ici ma sincère reconnaissance et ma profonde considération.. A mon Président de Thèse, Monsieur Jaouad EL HARTI, pour l’honneur que vous me faites de présider cette thèse, veuillez trouver ici l’expression de ma sincère reconnaissance, je garderai un très bon souvenir de votre positivité et de vos cours les plus instruisant. A Monsieur IDRISSI membre du jury, pour avoir accepté de prendre part au jury, merci de votre générosité et de votre écoute, je vous en remercie. A monsieur Mustapha BOUATIA Membre de jury, pour avoir accepté de prendre part au jury, de votre gentillesse et votre suivi pendant tout notre cursus, merci beaucoup..

(18) DEDICACES. A mes Parents, je vous dédie ce travail et je vous remercie de votre soutien permanant, de vos encouragements, vos instructions précieuses, votre savoir-faire et de vos sacrifices extraordinaires, vous avez la plus grande part dans ma réussite merci pour tout ce que vous avez fait pour moi, je vous aime. A mes frères Younes Omar et Karim sans vous rien n’aurai était pareil, merci pour la confiance que vous m’avez porté pour l’amour que vous m’éprouvez, j’en serai reconnaissant éternellement. A ma chère grand-mère et toute ma famille..

(19) SOMMAIRE INTRODUCTION GENERALE : .................................................................... 1 CHAPITRE 1: CONTEXTE REGLEMENTAIRE. 12. 1.1 Introduction : ............................................................................................... 2 1.2 Historique : ................................................................................................. 2 1.3 Pourquoi valider ? ...................................................................................... 5 1.4 Assurance qualité : .................................................................................... 6 1.5 GMP Européennes : .................................................................................... 7 1.5.1 Guide BPF : chapitre 5 « Production » .................................................... 7 1.5.2 Guide BPF : La ligne directive 15............................................................ 8 1.6. GMP Américaines.................................................................................. 10. 1.7. Agence Européenne du médicament « EMA » : ................................... 13. 1.8. La conférence internationale sur l’harmonisation « ICH » : ................. 15. 1.8.1une volonte internationale de faire evoluer la reglementation pharmaceutique vers une harmonisation generale .......................................... 15 1.8.2Développement Pharmaceutique, ICH Q8 & Q8R : ............................... 17 1.8.3Management de risque par la qualité ICH Q9 : ...................................... 19 1.8.4Système pharmaceutique de qualité ICH Q10 : ...................................... 21 CONCLUSION :. 23. CHAPITRE2 : NOTIONS DES TYPES DE VALIDATION DU PROCEDE DE FABRICATION .............................................................................................. 24 2.1 Introduction :. ............................................................................................ 24 2.2 Définitions générales : ............................................................................... 24 2.3. Les principaux documents en validation : ............................................. 27.

(20) 2.3.3 Le Plan Directeur de Validation (PDV) ................................................. 27 2.3.2 Le protocole de validation ...................................................................... 28 2.3.3 Le rapport de validation ........................................................................ 29 2.4. La maîtrise des changements : ............................................................... 29. 2.5. Autres types de validation...................................................................... 33. 2.5.1 Validation des équipements : Qualification ........................................ .. 33 2.5.2 Validation des méthodes analytiques .................................................. .. 36 2.5.3 Validation des procédés de nettoyage ................................................. .. 36 2.5.4 Validation des systèmes informatisés : .............................................. .. 37 Conclusion : .................................................................................................. .. 37 Chapitre3 :LES APPROCHES DE VALIDATION DE PROCEDES DE FABRICATION : ......................................................................................... .. 38 3.1 Introduction : ......................................................................................... .. 38 3.2 L’approche traditionnelle de validation : ............................................. .. 39 3.2.1La phase du développement : ............................................................... .. 39 3.2.1.1 Développement de la formule : ....................................................... .. 40 3.2.1.2 Développement du procédé : .......................................................... .. 40 3.2.2La phase d’Augmentation d’échelle : .................................................. .. 44 3.2.3La phase de validation :........................................................................ .. 46 3.2.4La phase de production : ...................................................................... .. 48 3.3. L’approche de vérification en continue des procédés : ...................... .. 50. 3.3.1 Conception du procédé ( process design) ........................................... .. 50 3.3.1.1« The quality target product profile » (QTPP): ................................. .. 52 3.3.1.2« The critical quality attributtes » : ................................................... .. 53 3.3.1.3“The material attributes” (ma) et “The process parameters” (pp) .... .. 53 3.3.1.4Relation entre les « material attributes », « process parameters » et les « critical quality attributes » :....................................................................... .. 58.

(21) 3.3.1.5Le design space : ............................................................................... .. 61 3.3.1.6 Stratégie de contrôle :....................................................................... .. 62 3.3.1.6Les outils pat : ................................................................................... .. 64 3.3.2 Qualification du procédé : .................................................................. .. 66 3.3.3 Vérification continue du procédé (continued process verification) ... .. 66 3.3.3.1 les cartes de contrôle : ..................................................................... .. 68 3.3.3.2 L’étude des capabilités : .................................................................. .. 74 3.4 Comparaison entre « l’approche traditionnelle » et « L’approche QbD » :78 3.5 Conclusion :............................................................................................ .. 79 Chapitre 4 : APPLICATION DES SUIVIS ET EVALUATION DE PROCEDE DE FABRICATION D’UNE FORME SECHE........................................... .. 80 4.1 Introduction : .......................................................................................... .. 80 4.2 Développement du produit .................................................................... .. 81 4.2.1 Développement de la formule : .......................................................... .. 81 4.2.2 Développement de procédé : ............................................................... .. 82 4.3 La fabrication ......................................................................................... .. 85 4.3.1 Le mélange des poudres : .................................................................... .. 87 4.3.2 La granulation : ................................................................................... .. 87 4.3.3La compression : .................................................................................. .. 88 4.4. Les contrôles sur les comprimés pharmaceutiques : .......................... .. 88. 4.5. Evaluation du procede et selection : ................................................... .. 92. 4.5.1 Mélange ............................................................................................... .. 92 4.5.2 Granulation humide ............................................................................. .. 93 4.4.4 Compression ........................................................................................ .. 96 4.6 Enrobage des comprimés ....................................................................... .. 97 4.6.1 Conception & Contrôle du procédé d'enrobage : ................................ .. 97 4.7 Les gélules : ........................................................................................... 102.

(22) 4.7.1 Composition des gélules : .................................................................. 102 4.7.2 Evaluation du procédé et sélection :................................................... 102 4.7.3 Mise en gélule : ................................................................................. 102 Conclusion : .................................................................................................. 103 CONCLUSION GENERALE : .................................................................... 104 Bibliographie ................................................................................................ 106 RESUME : .................................................................................................... 106.

(23) TABLE DES FIGURES Figure 1 : Système de « qualité par la conception » 32 Figure 2 : Intégration du management du risque dans un espace de conception 32 Figure 3 :Schématisation du control Strategy 33 Figure 4 :Contribution de l’ICH Q8,Q9,Q10 à la réduction de risque 36 Figure 5 : schéma représentant le rôle de la qualification dans l’entreprise 49 Figure6 : Représentation des différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une approche "traditionnelle" de validation 54 Figure 7 : Exemple de procédé de fabrication d’un comprimé pelliculé 59 Figure 8 : Schéma représentant les différentes étapes de la "vie" d'un médicament selon une approche de Vérification en Continu du procédé 70 Figure 9 :Etapes du développement d’un produit pharmaceutique appliquant le quality by design 71 Figure 10: Succession des différentes étapes de la démarche QbD 72 Figure 11:Exemple de diagramme d’ishikawa ou diagramme des 5M 76 Figure 12:Diagramme des 7 M 77 Figure 13: Diagramme schématique des étapes d’un procédé et variables respectives pourla fabrication de comprimés pelliculés puis dragéifiés 77 Figure 14: Schéma de décision du niveau de risque qualité pour une matrice initiale d’évaluation de risque 79 Figure 15: Schéma de prise de décision du niveau de risque qualité pour une matrice revue d’évaluation de risque 79 Figure 16:Interaction entre l’espace de connaissance, le design space, et l’espace de Contrôle 81 Figure 17:Graphique représentant le pourcentage de dissolution (CQA) en fonction de deux paramètres d’une opération de granulation 81 Figure 18:Représentation du Design Space en fonction des deux paramètres permettant une dissolution satisfaisante, selon une relation linéaire 82 Figure 19: Niveaux de contrôle 83 Figure 20:Stratégie de contrôle, design space et PAT 84 Figure 21: Le graphique 6 sigma 87 Figure 22: Boites à moustaches 88 Figure 23: Exemple de carte de contrôle 89 Figure 24: Carte de position : suivi de la moyenne 91 Figure 25: Carte de dispersion : suivi de l’écart type 92 Figure 26:Dispersion à six écarts types 96 Figure 27:Capabilité de deux procédés au regard de l’intervalle de tolérance et de la.

(24) Dispersion Figure 28: Capabilité de deux procédés au regard de leur centrage Figure 29: Schéma de fabrication de comprimés Figure 30: Schéma de l’opération d’enrobage. 96 98 108 122. LISTE DES TABLEAUX Tableau 1: Comparaison de la réglementation entre l’Europe et les Etats-Unis. 13. Tableau 2: Enchaînement des étapes clé du développement d’un procédé de Fabrication Tableau 3: Exemple de matrice d’influence simplifiée. 57 60. Tableau 4: Présentant les différents variables de contrôle et attributs qualité pendant une opération de dragéification 75 Tableau 5: Détaillant les 7 M dans un diagramme d’ishikawa. 76. Tableau 6: Matrice d’évaluation de risque. 78. Tableau7 : Comparaison de « l’approche traditionnelle » et « l’approche QbD ». 99.

(25) LISTE DES ABREVIATIONS AFSSAPS AMM BPF Cp Cpk CFR CQAs CTD DLU DS EFTA EMEA / EMA EU FAT FDA GAMP (c)GMP (current) ICH IPC LIS LSS MA MSP OMS PAT PIC PIC/S PP PQR QbD QC QI QMP QO QRM QTPP. : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé : Autorisation de Mise sur le Marché : Bonnes Pratiques de Fabrication : Capabilité potentielle : Capabilité réelle : Code of Federal Regulations : Attributs qualités critiques : Common Technical Document : Date Limite d’Utilisation : Design Space (espace de conception) : European Free Trade Association : European Medicinal Agency : European Union : Factory Acceptance Test : Food and Drug Administration : Good Automated Manufacturing Practices : Good Manufacturing Practices : International Conference on Harmonization : In Process Control : Limite Inférieure de Spécification : Limite Supérieure de Spécification : Material attributes : Maitrise Statistique des Procédés : Organisation Mondiale de la Santé : Process Analytical Technology : Pharmaceutical Inspection Convention : Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme : The Process parameters : Revue Qualité Périodique : Quality by Design (qualité par la conception) : Qualification à la Conception : Qualification à l’Installation : Plan Maitre de Qualification : Qualification Opérationnelle : Quality Risk Management : Quality Target Product Profile (profil cible qualité du produit).

(26) SAT VMP. : Site Acceptance Test : Plan Maître de Validation (Validation Master Plan).

(27) INTRODUCTION GENERALE Le développement d’un médicament passe par plusieurs étapes: la découverte de la molécule active, les essais de laboratoires, les études sur l’animal, les essais cliniques et les enregistrements réglementaires. Afin d’améliorer l’efficacité et la sécurité du médicament. Avant sa mise sur le marché, les agences réglementaires exigent que le médicament soit testé sur son identité, son dosage, sa pureté, sa stabilité et sa qualité. Les laboratoires pharmaceutiques se doivent d’un point de vue éthique, de produire et de mettre sur le marché des médicaments d’un haut degré de qualité, ces obligations réglementaires et commerciales exigent de mettre en place un système d’assurance qualité à tous les niveaux de l’entreprise depuis le développement du médicament jusqu’à sa mise sur le marché. Cette notion essentielle de qualité découle la nécessité de la validation, cette dernière a vu le jour avec les effets secondaires de la thalidomide en 1962. Elle est effectuée en se basant sur des principes scientifiques afin d’établir la culpabilité et la respectabilité du procédé et d’assurer la conformité du médicament. Les organismes de santé mondiale, afin d’établir des règles et des normes de qualité, ont pu proposer des approches de validation optimisant la qualité, la sécurité et même le cout des médicaments, bénéfiques à la fois aux patients acheteurs et aux organismes de l’industrie pharmaceutique. Ce travail vient mettre le point sur l’importance de la nouvelle approche « Vérification en continue des procédés » mettant en exergue ses différentes qualités, exposant un exemple de validation de procédé des formes sèches décrivant le suivi minutieux qui comprend la fabrication de ces formes galéniques couramment utilisés.. 1.

(28) CHAPITRE 1 : CONTEXTE REGLEMENTAIRE 1.1 Introduction : Un procédé de fabrication correspond à une succession d’étapes déterminées qui vont permettre d’obtenir un produit (« output ») à partir de différents éléments entrants (« inputs »). Dans le domaine pharmaceutique, les « inputs » vont être : Les matières premières les équipements de production et le personnel. L’« output » va correspondre au produit fini, c’est-à-dire au médicament. Ce procédé de fabrication est réalisé en suivant différents paramètres définis dans le procédé (vitesse d’agitation, débit de pulvérisation, etc.) et intervenant lors des différentes étapes de celui-ci. Dans cette partie il sera évoqué le contexte historique marquant l’évolution de la réglementation concernant la validation du procédé de fabrication, en détaillant les organismes Européen, Américains et internationaux participant aux différents ouvrages régissant et cernant cette nouvelle procédure (BPF, ICH..).. 1.2 Historique : Avant 1960, les autorités de santé mondiale n’exigeaient pas la validation du procédé de fabrication d’un médicament. La seule voie que les autorités avaient pour vérifier la sécurité de ce dernier était de montrer des écarts ou des défauts sur le produit fini. L’exigence réglementaire de la validation a commencé à voir le jour suites aux événements tragique du thalidomide sur les nouveaux nés, pris pendant la grossesse de leurs mères, et depuis 1962 les laboratoires sont tenus à démontrer la sécurité, l’efficacité et diffuser clairement les avantages et les risques de leurs produits, ces événements ont mené à l'évaluation des procédés de fabrication. Les premiers règlements GMP, basés en grande partie sur les directives de contrôle industrielles de l’Association des Fabricants Pharmaceutiques, ont alors été publiés et sont devenus effectifs en 1963,ce qui a pu donner pour la première fois la possibilité aux autorités 2.

(29) de refuser l’approbation d’un nouveau produit si son procédé de fabrication fait défaut ou est incapable de garantir la sécurité et l’efficacité du médicament. Avec l’apparition de nouveaux événements indésirables qui ont eu de sérieuses répercussions sur la santé des patients, l’attention de la FDA s’est refocalisé sur l’inspection des procédés de fabrication. En 1978 un programme de Conformité d'Inspections de Processus de Médicament fut lancé en se focalisant sur le contrôle des lots fabriqués. Des inspections complètes de procédés ont commencé d’être appliquée régulièrement par la FDA grâce à la directive de 1987, des principes généraux de validation de procédé, après seulement deux ans la première édition du guide européen a vu le jour et remplaça toute les directives nationales européennes. En septembre 2001, l’Annexe 15 du Guide européen GMP (intitulée « Qualification et Validation ») (Commission Européenne, 2001) et la « Note for Guidance on Process Validation » (The Européen Agence for the Evaluation of Médicinal Products, 2001) ont été présentées. Successivement intitulé agence du médicament puis, l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) a évalué les couts de la validation entre 1.2% et 7.8%des couts totaux du département qualité. L’Afssaps commença a donné des instructions particulièrement détaillé afin de minimiser le nombres des procédés insuffisamment validé, récemment en 2012 Actuellement, la validation de procédé de fabrication est bien acceptée et considérée comme une partie de la gestion de qualité. Elle a de nombreux avantages aussi bien pour les fabricants que pour les patients, l’avenir de la validation de procédé est d’un grand intérêt, particulièrement avec l’expansion mondiale de la fabrication et le désir de normes et d’exigences internationales harmonisées.. 3.

(30) ETATS-UNIS 1er guide cGMP. DATES. EUROPE. D’INSTAURATION 1963. 1 édition du guide Orange GMP par le PIC ème 2 édition du guide Orange GMP par le PIC ère. Drug process inspections compliance programme, révision des cGMP Directive General Principles on Process Validation Proposition d’amendements c GMP, incluant les règles de la validation -. Nouvelle directive Process Validation : GENERAL PRINCIPLES AND PRACTICES. 1971 1977 1978 1983. 3ème édition du guide Orange- GMP par le PIC. 1987 1989. 1996. Guide européen des GMP par la Communauté Européenne. -. 2001. Directive EMA : Note for guidance on process validation Guide GMP: annexe 15 qualifications et validation. 2010. révision directive EMEA de 2001. 2011. TABLEAU 1 : Comparaison de la réglementation entre l’Europe et les Etats-Unis. 4.

(31) 1.3 Pourquoi valider ? La validation, d’une manière générale, peut se définir comme la preuve documentée que le procédé, mis en œuvre dans des conditions opératoires précises et définies, permet d’obtenir de façon efficace, régulière et reproductible, un produit conforme à des spécifications préalables et décrites notamment dans les dossiers d’enregistrement. Différentes raisons poussent les industriels à réaliser la validation de leurs procédés de fabrication. Tout d’abord, la validation est une exigence réglementaire et une étape indispensable dans le cycle de vie des médicaments. En effet, dans l'industrie pharmaceutique, elle fait partie des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF): «en vertu des BPF, les fabricants sont tenus de définir le travail de validation à effectuer, en vue de démontrer qu’ils contrôlent les aspects critiques de leurs opérations spécifiques.» De part la complexité potentielle de la composition ou des procédés de fabrication des médicaments, des tests à libération effectués uniquement sur le produit fini ne seraient pas suffisants et ne permettraient pas d’assurer convenablement leur qualité. De ce fait, la validation des procédés va permettre de concevoir et de construire la qualité, la sûreté et l’efficacité au sein même du produit. Chaque étape du procédé de fabrication va être contrôlée afin de s’assurer que le produit fini possèdera toutes les caractéristiques requises pour l’efficacité du traitement et la sécurité du patient. Par conséquent, cela signifie non seulement que le produit doit répondre aux spécifications définies, mais aussi qu’il doit être fabriqué en suivant rigoureusement les méthodes décrites, et en suivant les mêmes conditions opératoires à chaque fois. De plus, la validation est vue comme une démarche de progrès qui, grâce à une meilleure connaissance et une meilleure maîtrise des procédés, permet de diminuer les coûts de production. En effet, pour les fabricants, la validation va permettre de : •. Mieux comprendre le procédé, réduisant ainsi les risques d’incidents lors de la production. •. Réduire les défauts (moins de retraitements). •. Alléger les contrôles en cours de production et en fin de fabrication. Tout ceci participant ainsi à la réduction des coûts. 5.

(32) 1.4 Assurance qualité : 1.4.1 Définitions : La qualité : c’est l’ensemble des propriétés et caractéristiques d’un produit ou service lui confèrent l’aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites. Cette définition fait référence aux « besoins exprimés » c’est-à-dire à la notion de satisfaction des besoins du client mais aussi aux «besoins implicites » correspondant à la conformité du produit ou du service. En effet, le client définit la qualité de manière plutôt subjective, c’est pourquoi l’entreprise doit la traduire de manière plus objective. Au sein d’une industrie pharmaceutique c’est au service Assurance qualité de veiller à la bonne application des normes et des référentiels.. L'assurance de la qualité : C’est un large concept qui couvre tout ce qui peut, Individuellement ou collectivement, influencer la qualité d'un produit. Elle représente l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés. L'assurance de la qualité comprend donc les bonnes pratiques de fabrication mais également d'autres éléments qui sortent du sujet de ce guide. Actuellement la validation de procédé de fabrication est bien acceptée et considérée comme une partie de l’assurance de la qualité, et à de nombreux avantages aussi bien pour les fabricants que pour les consommateurs. L’avenir de la validation de procédé de fabrication est d’un grand intérêt, particulièrement avec l’expansion mondiale de la fabrication.. La validation est définie par les BPF comme étant : « l’établissement de la preuve en conformité avec les principes de bonnes pratiques de fabrication, que la mise en œuvre ou l’application de tout processus, procédure, matériel, matière première, article de conditionnement ou produit, activité ou système permet réellement d’atteindre les résultats escomptés ».. 6.

(33) La qualification s’applique, selon les BPF, principalement aux équipements et aux installations. C’est une «opération destinée à démontrer que tout matériel ou équipement utilisé pour la fabrication, le conditionnement et donne des résultats attendus pour l’usage auquel il est destiné». La qualification d’un équipement va démontrer par des tests appropriés, une documentation complète et des enregistrements, que le matériel a été correctement mises en service et que les futures utilisations seront fiables et s’inscriront dans les limites d’utilisation prescrites ou spécifiées.. 1.5 GMP Européennes : Les GMP européennes sont des normes de qualité définies par l'Union Européenne, en vue de garantir une production et un contrôle cohérent des médicaments, conformément aux normes de qualité applicables à l'usage auquel ils sont destinés. Par ailleurs, dans le cadre d’une exigence réglementaire et de qualité, les fabricants industriels sont dans l’obligation de se conformer aux exigences GMP, tant pour la fabrication des médicaments, que pour l’utilisation de principes actifs fabriqués aussi selon les GMP. Le secteur pharmaceutique doit se conformer au guide des BPF publié au Bulletin Officiel n°2009/9 bis (AFSSAPS, 2009), mais les BPF ne sont pas censés freiner le développement de nouveaux concepts, à condition qu'ils aient été validés et qu'ils procurent un niveau de garantie au moins équivalent à celui prévu par le guide des BPF. Le guide des BPF est constitué de 9 chapitres généraux et de 20 Lignes Directrices particulières. Les concepts de la validation d’un procédé de fabrication sont décrits dans le chapitre 5 « Production » et dans la Ligne Directrice 15 « Qualification et Validation ».. 1.5.1 Guide BPF : chapitre 5 « Production » Dans cette phase, 4 recommandations font référence à la validation : •. «Les études de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication, elles doivent être menées conformément à des procédures définies. Les résultats et les conclusions doivent être consignés ». 7.

(34) •. «Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle méthode de préparation, il convient de démontrer qu'elle satisfait à la production de routine et que le processus choisi, avec les produits et le matériel prévus, donne systématiquement un produit de la qualité requise ».. •. «Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y compris au niveau du matériel ou des produits, lorsque cette modification peut affecter la qualité du produit ou la reproductibilité du processus ».. •. «Les procédés et les procédures doivent être périodiquement soumis à une nouvelle validation critique en vue de confirmer leur aptitude à conduire aux résultats escomptés».. Ces recommandations concernent les différentes approches de la validation d’un procédé de fabrication devant se faire lors de tout changement apporté aux procédés de fabrication, paramètres opératoires de l’équipement, aux matériaux qui peuvent avoir une incidence sur la qualité du produit fini ou sur la reproductibilité du procédé, et se résument dans trois points essentiels : 1- Les études de validation doivent être menées conformément à des procédures définies ; 2- Tout changement dans la formule de fabrication doit aboutir systématiquement à un produit de qualité requise, et toute modification dans le processus de fabrication doit être validé ; 3- Des validations critiques doivent être périodiquement réalisées sur les procédés et les procédures afin de confirmer la qualité du produit.. 1.5.2 Guide BPF : La ligne directive 15 Cette annexe décrit les principes de qualification et de validation qui s’appliquent aux installations, à l’équipement, aux utilités et aux procédés utilisés pour la fabrication de médicaments, et qui sont susceptibles d’être utilisés aussi comme une orientation éventuelle supplémentaire pour les substances actives, sans ajouter de nouveaux critères. Les BPF stipulent que le fabricant se doit de contrôler les aspects critiques des opérations qu’il met en œuvre au moyen d’un programme de qualification et de validation, tout au long 8.

(35) du cycle de vie du produit et du procédé. Tout changement planifié apporté aux installations, à l’équipement, aux services et aux procédés, susceptible d’influer sur la qualité du produit, doit être formellement documenté, et l’incidence sur le statut de validation ou la stratégie de contrôle être évaluée. Les systèmes informatisés utilisés pour la fabrication des médicaments doivent aussi être validés conformément aux exigences stipulées en Annexe 11. Les concepts connexes et les recommandations figurant en ICH Q8, Q9, Q10 et Q11 doivent aussi être pris en compte. Cette annexe décrit la documentation à mettre en œuvre pour toute planification de validation, et donne les définitions des validations existantes (prospective, rétrospective, concomitante, revalidation…):"L’article 21 dans la ligne directive 15définit les différents types de validation : •. Validation prospective: La validation des procédés doit normalement s’effectuer préalablement à la distribution et à la vente du médicament;. •. Validation simultanée, ou concomitante : Lorsque la validation prospective n’est pas possible, il peut, à titre exceptionnel, s’avérer nécessaire de valider les procédés au cours de production de routine;. •. Validation rétrospective : Les procédés en service depuis un certain temps doivent également être validés.Elle précise l’utilité d’effectuer une analyse de risque visant à évaluer et caractériser les paramètres critiques d’un procédé ou équipement: «Une méthode axée sur une évaluation des risques doit être utilisée afin de déterminer le champ d’application et l’étendue de la validation».. Ainsi qu’un rapport renvoyant au protocole de qualification doit être élaboré, elle se décompose selon la ligne directive 15 en quatre étapes : •. La Qualification de Conception (ou design qualification): il s'agit de vérifier que le système en cours de préparation chez le fournisseur correspond aux exigences préalablement définies dans le cahier des charges et que les éléments critiques sont bien maîtrisés. Il convient également de s'assurer que les éléments critiques sont bien spécifiés et intégrés dans le cahier des charges. 9.

(36) •. La Qualification d'Installation (QI): il s'agit de vérifier avant, pendant et après l'installation que celle-ci correspond aux exigences du cahier des charges. On vérifie également que toute la documentation nécessaire est présente et qu'elle est en adéquation avec l'installation. Tout ceci correspond à une vérification statistique hors fonctionnement.. •. La Qualification Opérationnelle (QO): il s'agit d'une vérification dynamique hors production. On s'assure par le test des fonctions déterminées comme critiques, que l'installation est capable de réaliser ce pour quoi elle a été conçue. On vérifie que chaque fonction s'accomplit normalement de façon répétée.. •. La Qualification de Performance (QP) : elle permet de vérifier dans les conditions de production que le système est capable de fonctionner en garantissant la qualité du produit et ceci de façon reproductible.. La ligne directive 15 : précise l’utilité d’effectuer une analyse de risque visant à évaluer et caractériser les paramètres critiques d’un procédé ou équipement: « Une méthode axée sur une évaluation des risques doit être utilisée afin de déterminer le champ d’application et l’étendue de la validation ».. 1.6 GMP Américaines Comme en Europe les Etats unis ont conçu un programme similaire aux bonnes pratiques de fabrications européennes intitulées : « Code of Federal Regulations, Title 21, part 211, contenant 11 chapitres », les règlements de cette partie contiennent les bonnes pratiques de fabrication courant minimum pour la préparation de produits pharmaceutiques pour l'administration aux êtres humains ou les animaux. Ainsi ces chapitres décrivent qu’il doit y avoir une unité de contrôle de la qualité qui a la responsabilité et l'autorité d'approuver ou rejeter tous les composants, les contenants de produits de la drogue, des fermetures, des matériaux en cours de fabrication, les matériaux d'emballage, l'étiquetage et les produits pharmaceutiques, et le pouvoir d'examiner les dossiers de production pour assurer qu'aucune erreur ont eu lieu ou, si des erreurs se sont produites, 10.

(37) qu'elles ont été entièrement étudiées. Le contrôle de la qualité est responsable d'approuver ou de rejeter les produits pharmaceutiques fabriqués, transformés, emballés ou détenus sous contrat par une autre société. Néanmoins ne décrit pas de manière spécifique la validation de procédé. Ainsi en aout 2002 la FDA a annoncé une nouvelle initiative importante nommé « Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices (CGMPs) for the 21st Century »,afin d'améliorer et de moderniser la réglementation de la fabrication pharmaceutique et la qualité du produit et d'apporter une mise au point du 21ème siècle à cette responsabilité cruciale et avait comme objectif d’encourager l’adoption de nouvelles technologies dans la fabrication pharmaceutique, aussi bien que la mise en œuvre de la gestion des risques et des outils et concepts du système qualité. Cette révision est basée sur une approche du « cycle de vie », qui se concentre scientifiquement sur des pratiques de conception, de qualification (robustesse) et de vérification du procédé. L'approche du cycle de vie construit la validation de procédé en trois étapes: la conception, la qualification et la vérification en continu du procédé. Cette directive est aussi en adéquation avec les documents fournis par la Conférence Internationale de l'Harmonisation (ICH) comme l’ICH Q8: Développement Pharmaceutique (ICH Harmonised Tripartite Guideline, 2009), l’ICH Q9: Gestion des Risques Qualité (ICH harmonised Tripartite Guideline, 2005) et l’ICH Q10: Système de Qualité Pharmaceutique (ICH Harmonised tripartite Guideline, 2008). Cette directive mise-à-jour précise la définition de la validation du procédé de fabrication (Food and Drug Administration, 2009) comme étant la collection et l’évaluation de données, de l’étape de conception du procédé jusqu’à l’étape de production, qui établit la preuve scientifique que le procédé est capable de délivrer des produits de qualité, ainsi que les condition de Qualité, sécurité, et efficacité ont été conçus ou construits dans le produit. En insistant que la qualité du produit ne peut être assurée uniquement sur le contrôle du produit fini, chaque étape du procédé devant être contrôlée pour garantir les caractéristiques et les attributs qualité du produit.. 11.

(38) Aux fins de cette orientation La validation du procédé implique une série d'activités qui se déroulent au cours du cycle de vie du produit et processus. Ce guide décrit les activités de validation de processus en trois étapes : • Étape 1 : Processus de conception: Le processus de fabrication commerciale est défini au cours de cette étape basée sur les connaissances acquises parle développement et les activités de l'échelle. • Étape 2 : Processus de qualification: Au cours de cette étape, la conception processus est évaluée pour déterminer si le procédé est capable de fabrication commerciale reproductible. • Étape 3 :Vérification en continue du processus: l'assurance en cours est acquise au cours de la production de routine que le processus reste dans un état de contrôle. Ce guide décrit les activités typiques de chaque étape, mais dans la pratique, certaines activités peuvent se produire en plusieurs étapes. Les caractéristiques de cette nouvelle approche par le cycle de vie du produit sont : • Un haut degré de confiance dans la performance du procédé de fabrication avant commercialisation du produit. • La connaissance des sources de variation, la détection de leur présence et le degré de variation, la compréhension des impacts des variations sur le procédé et sur le produit et les risques associés. • Une stratégie de contrôle appropriée pour obtenir un procédé de fabrication basé sur la connaissance et la compréhension. • Une connaissance scientifique de chaque étape. • Un état de contrôle du procédé tout au long de la vie de celui-ci. • Une vérification continue du procédé. Ce document insiste également sur la nécessité de posséder des compétences internes pour l’analyse statistique des données (dont celles recueillies sur les lots commerciaux) ayant pour objectif la vérification continue et la maitrise du procédé et des dérives. Elle conseille de prendre en considération l’expérience obtenue des procédés ou produits similaires. De la. 12.

(39) même manière, elle recommande de répertorier les erreurs des opérateurs dans le but de mesurer la qualité de leur formation.. 1.7. Agence Européenne du médicament « EMA » :. L’agence européenne du médicament a été créée en 1995 sous le nom de « European agency for the évaluation of the Medicinal products »,elle devient en 2004 l’EMA. Le but de l’EMA est de protégé est de promouvoir la santé publique et animale à travers l’évaluation et la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaire destinés à être utilisés dans l’union Européenne. Dans la directive de 2001 le procédé de fabrication est définit comme «l’assurance et la preuve documentée qu’un procédé est capable de produire de manière reproductible un produit fini de qualité requise.» (The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001). Cette directive tend à systématiser les données devant être incluses dans un dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché. Néanmoins, il est reconnu que toutes les données de validation ne sont pas toujours disponibles lors du dépôt du dossier : cette directive tente alors de lier les études de développement à l’échelle laboratoire et pilote, le développement de procédé et son optimisation, avec les données à l’échelle industrielle. La progression de l’étape de pré-formulation jusqu’à la production industrielle doit être démontrée comme étant logique, raisonnée et continue. La nouvelle directive concernant la validation des procédés de fabrication « guideline on process validation » publié en mars 2012 remplaçant la dernière « note for guidance on process validation » a comme objectif : -Suivre les nouvelles technologies et s’accorder avec les éléments des ICH Q8, Q9 etQ10. -Intégration du nouveau modèle Continuous process vérification grâce à un suivi et à une amélioration continue du procédé (continual improvement). - Dans la nouvelle définition du procédé l’EMA n’intègre pas la notion du cycle de vie d’un médicament et considère toujours classique comme un des approches possibles de la validation cependant évoque qu’une approche cycle de vie pourra être appliquée. 13.

(40) Ainsi selon l’EMA, les industriels doivent valider leurs procédés selon trois possibilités : L’approche traditionnelle L’approche de vérification en continu L’approche hybride Dans le cas de l’approche traditionnelle, les données relatives à la validation ne doivent pas forcement être disponibles lors de la soumission du dossier d’enregistrement, mais il est indispensable de communiquer le schéma de validation. Aussi il est souligné que la validation du procédé doit se focaliser sur les contrôles, et lors de la validation de procédé le nombre de lots étudié dépendra de la variabilité du procédé de sa complexité de celle du produit et de l’expérience du fabricant. Il vient comme alternative l’approche de vérification continue se basant sur des connaissances scientifiques et sur l’analyse de risque en temps réel ,il est indiqué que les données concernant les attributs qualités , les paramètres doivent être collectées et que les tendances des ‘critical quality attributes’ et des ‘critical process parameters’ doivent être analysées suivis et contrôlées durant les premiers lots analysées, cependant cette approche doit être renseigné dans le dossier d’enregistrement et nécessite pas la notion des trois lots, cette méthode peut être introduite à n’importe quel moment du cycle de vie du produit. La troisième possibilité est la méthode hybride regroupant les deux précédant approche et donnant possibilité de les appliquer alternativement dans différents étapes du cycle de vie de produit, cette méthode doit être justifié et détaillée dans le dossier d’enregistrement. Enfin l’EMA a développé la notion du ‘continued process verification’ correspondant au suivi de la production de la qualité du produit, afin de s’assurer de leur maitrise lors de la production de routine. Il faut faire attention à ne pas confondre la ‘continous process verification’et ‘continued process verification’, en effet la ‘continous procès verification’ correspond à une approche au cours de laquelle la performance doit continuellement être contrôlée et évaluée, quant à elle le ‘continuedprocess verification’ se déroule uniquement dans la phase de production de routine pour fournir la preuve que le procédé reste sous contrôle.. 14.

(41) En conclusion, la directive de l’EMA évolue avec les technologies actuelles en parallèle de l’évolution de la directive de la FDA. Avec ces révisions, les considérations requises pour une validation de procédé selon la FDA ou l’EMA vont dans la même direction.. 1.8. La conférence internationale sur l’harmonisation « ICH » :. On assiste depuis une décennie à un effort d'harmonisation de réglementation pharmaceutique. Le moteur de cet effort d'harmonisation est la nécessité d'améliorer la disponibilité des produits pharmaceutiques, tout en répondant aux pressions du commerce international et en offrant des règles techniques suffisamment complètes et uniformisées relatives à l'innocuité, à la qualité et à l'efficacité des médicaments.. 1.8.1 UNE VOLONTE INTERNATIONALE DE FAIRE EVOLUER LA REGLEMENTATION PHARMACEUTIQUE VERS UNE HARMONISATION GENERALE La Conférence internationale sur l'harmonisation à des critères d'homologation des produits pharmaceutiques à l'usage de l'homme aussi appelée «International Conference on harmonisation »(ICH) a été créée en 1990, suite à une initiative associant les autorités de réglementation européennes, américaines et asiatiques et les laboratoires pharmaceutiques. Son principal objectif était initialement de constituer un forum de discussions constructives sur les différences constatées entre les différentes réglementations imposées pour l'homologation des nouvelles molécules chimiques. Le but était de parvenir à une meilleure harmonisation dans l'interprétation et l'application des directives techniques et parvenir à une plus grande efficacité dans la mise au point des médicaments dans le monde, tout en limitant les études redondantes. Cette harmonisation permet une normalisation des dossiers d’AMM dans le cadre de demande conjointe sur plusieurs pays avec une diminution du nombre d’essais à faire. Pour mener à bien ce projet unique d'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments, cette institution réunit les autorités réglementaires de. 15.

(42) l'Europe, du Japon et des États-Unis. Au total, six institutions sont habilitées à voter au Comité directeur de l'ICH: - la Commission européenne et l'EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries andAssociations/Fédération européenne des industries et associations pharmaceutiques). - le Ministère japonais de la Santé et des affaires sociales et la JPMA (Japanese Pharmaceutical. Manufacturers. Association/Association. japonaise. des. fabricants. pharmaceutiques); - et enfin la FDA (US Food and Drug Administration/Administration des Etats-Unis chargée des aliments et des médicaments) et la PhRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America /Association américaine de la Recherche et de la Fabrication pharmaceutiques). Trois autres institutions siègent en qualité d'observateurs au Comité directeur de l'ICH : -L'OMS, -Le Ministère canadien de la Santé - l'AELE (Association européenne de libre-échange). Au début des années 2000, le Comité de pilotage de l’ICH perçut la nécessité de définir une nouvelle approche de la qualité en production pharmaceutique. Elle devrait reposer davantage sur une assise scientifique solide et la gestion du risque, ainsi que sur un système de gestion de la qualité approprié. Ainsi, des normes ont été élaborées introduisant le concept de gestion de la qualité dès la conception et le développement du médicament (l’ICH Q8), la gestion du risque lors de la fabrication du médicament (l’ICH Q9), et plus récemment l’organisation du système qualité pharmaceutique (l’ICH Q10) pour un management global de la qualité. Alors que certaines normes ICH sont déjà opposables (comme par exemple l’ICH Q7 : ‘Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredient’, qui a été intégré à la partie II des Bonnes Pratiques de Fabrication, ces trois dernières guidances ne sont pas encore obligatoires, mais en cours d’intégration dans les bonnes pratiques de fabrication européennes (GMP) et en cours de mise en œuvre par les entreprises pharmaceutiques. Le développement de ces moyens de gestion globale de la qualité et de la maîtrise des risques signe la volonté politique de garantir la sécurité du médicament au monde.. 16.

(43) Toutefois, il est important de noter que si les grandes firmes pharmaceutiques, représentant environ 80% de la production mondiale, ne trouvent aucun souci à appliquer les normes ICH pour commercialiser leurs produits et développer d'autres molécules dans le monde entier, les petites structures et l'industrie pharmaceutique des pays en développement auront du mal à respecter des normes maximalistes dont l'application demande des coûts élevés.. 1.8.2 Développement Pharmaceutique, ICH Q8 & Q8R : L’ICH Q8 a permis de préciser le type d’informations nécessaires aux dossiers d’enregistrements pour démontrer la connaissance des facteurs ayant un impact sur la qualité du produit. De même, les notions de Qualité par Conception, Espace de Conception et de Technologie Analytique des Procédés ont ainsi vu le jour. -. APPORT DE L’ICH Q8 :. L’élaboration du niveau de qualité se fait au moment de la phase de conception / développement. La Qualité par conception (ou Quality by Design - QbD) est une approche systématique de développement qui met l’accent sur le produit, la compréhension et la maitrise du procédé, fondée sur une assise scientifique et sur la gestion du risque qualité. Cette approche permet d’identifier comment les « Attributs Qualité Produit » sont influencés par la mise en œuvre du process. Elle repose sur la culture scientifique et la gestion qualité et nécessite une approche multidisciplinaire. Pour cela, on commence par définir un Profil Qualité cible du produit (ou Quality Target Product Profile – QTPP). On résume les caractéristiques « Qualité » dumédicament qui devront être atteintes pour assurer le niveau de qualité requis. On définit ensuite des « Attributs Qualité Critiques » du produit (Critical Quality Attributs CQA). Un attribut qualité critique est une propriété ou une caractéristique physique, chimique, biologique ou microbiologique qui doit demeurer dans des limites pour assurer le niveau de qualité requis pour le produit (exemples : teneur, dissolution ou désagrégation, teneur en eau si hydrolyse, polymorphisme…). Ces attributs doivent servir de base pour les spécifications.. 17.

(44) On définit ensuite des « Attributs Critiques de Formulation » du produit (Critical Formulation attributs – CFP) de la même façon. Ensuite on va identifier les « Paramètres Critiques du Procédé » (Critical Process Parameter CPP). Un paramètre du procédé dont la variabilité a un impact direct sur un attribut qualité. De ce fait il nécessite d’être contrôlé pour s’assurer que le procédé conduit bien au niveau de qualité attendu. Un paramètre critique du procédé reste critique même s’il est maitrisé (Exemples : pour une opération de fabrication : temps de séchage, Pour des composants : API, Excipients, conditionnement, Pour du contrôle : des méthodes analytiques…). Elle définit l’espace de Conception (Design space) comme un espace multidimensionnel à l’intérieur duquel chaque paramètre peut varier en préservant la qualité, l’efficacité et la sécurité du produit. De nombreux modèles sont possibles mais chaque cas est un cas particulier (Approches statistiques, probabilités,…). Cet espace de Conception permet de déterminer la robustesse d’un procédé, la capacité de ce procédé à absorber les variations de certains paramètres sans avoir une influence sur le résultat du processus et de sa qualité.. Figure 1 : Système de « qualité par la conception »[29]. 18.

(45) 1.8.3 Management de risque par la qualité ICH Q9 : A partir des résultats obtenus précédemment avec l’ICH Q8, l’ICH Q9 décrit le management du risque et des exemples d’outils possibles pour cette évaluation, qu’elle soit prospective ou réactive, Au sens commun, le risque se définit comme l'existence d'une probabilité de voir un danger se concrétiser dans un ou plusieurs scénarios, associée à des conséquences dommageables sur des biens ou des personnes. Attention toutefois, il faut toujours garder à l’esprit que le risque zéro n’existe pas, en particulier lorsque le facteur humain est en jeu. Pour cela, il est important de détecter les risques potentiels rapidement et de mettre en place des mesures de prévention et de maîtrise permettant de minimiser les conséquences en cas d’apparition de l’évènement indésirable. Le risque dans un projet est un élément très important à identifier, car il peut avoir de lourdes conséquences sur le déroulement du projet et sur sa réussite. Prenons le cas par exemple de la découverte tardive d’une erreur de conception, ceci peut induire un risque technique lourd de conséquences, et entraîner des surcoûts et des retards parfois importants pour le projet. L’apparition du risque peut aussi conduire à la mise en cause de la sécurité des personnes et des biens, à la dégradation de l’environnement, à la perte de fonctions ou tout simplement à la dégradation de l’image de marque. Il faut donc identifier les risques au plus tôt, très en amont dans le cycle projet…. 19.

(46) Figure 2 :Intégration du management du risque dans un espace de conception[29] L’ICH Q9 fournit une approche systématique pour l’évaluation de la gestion du risque qualité en proposant les principes et des exemples d’outils qui peuvent être appliqués à tous les aspects de la qualité du produit, tout au long de la vie du produit. Il recommande qu’une approche de gestion des risques soit mise en place. Cependant il laisse le libre choix à l’entreprise sur l’utilisation des outils nécessaires à cette gestion, chacun ayant ses avantages et ses inconvénients et devant être sélectionné selon la problématique concernées. Il permet une harmonisation internationale partagée de la gestion du risque et permet une meilleure utilisation des ressources. Globalement, par son application, il accroit la confiance réciproque entre industrie et autorités en apportant la preuve d’une meilleure gestion et maitrise des risques.. 20.

(47) 1.8.4 Système pharmaceutique de qualité ICH Q10 :. Figure 3 : Schématisation du control Strategy [28] En s’appuyant sur les GMP (good manufacturing practices) existantes et sur les modèles ISO de systèmes de management de la qualité, le référentiel ICH Q10 élargit le cadre des GMP et fournit un modèle harmonisé de système qualité pharmaceutique (PQS: Pharmaceutical Quality System) dont la portée est globale à tout le cycle de vie du produit. Il introduit de façon formelle l’amélioration continue, l’engagement de la Direction, la maitrise des modifications, la maitrise de la connaissance et la gestion de la qualité. Ce document nous rapproche un peu plus des systèmes de management couverts par les normes ISO. L’ICH Q10 pose trois objectifs qui peuvent être lus comme des niveaux de maturité vers l'excellence : 1. Délivrer un produit conforme à ses attributs qualité et répondant aux attentes du patient, des professionnels de la santé, des autorités et des clients internes ou externes. 21.

(48) 2. Établir et maintenir un état de maîtrise 3. Permettre et faciliter l'amélioration continue. Globalement, il complète à ce jour les exigences BPF pour le management de la qualité et permet d’assurer des produits de qualité et une amélioration continue tout au long de la vie du produit. L’utilisation conjointe de Q8, Q9 et Q10 permet de bénéficier d’opportunités dans le contexte réglementaire avec : - Une démarche Qualité devant être soutenu par la Direction - La description du système Qualité - La gestion du système Qualité (et de son amélioration continue) - Le management de la Qualité (sur tout le cycle du produit) - L’existence d’un Manuel Qualité ou équivalent - Une revue de Direction avec un engagement direct de la Direction - Des objectifs Qualité pour l’année - La mise à disposition de Ressources - La nécessité de maîtrise des opérations sous-traitées - Une Amélioration Continue du système qualité - Et une Amélioration Continue du produit D’après Janet Woodcock: « En améliorant la compréhension scientifique des produits et des procédés, QbD rend possible la conformité fondée sur le risque. Son but n'est pas d'éliminer la variabilité dans les processus, mais de développer un processus qui peut supporter la gamme de variabilité acceptable pour le maintien de la qualité du produit. A partir d'un profil cible du produit (PPT) sur la base des attributs qualité critiques (AQC), vous pouvez alors utiliser des méthodes analytiques appropriées et des outils pour comprendre la conception spatiale, définie par l'ICH Q8 comme «la combinaison et l'interaction multidimensionnelle des variables d'entrée (par exemple, les caractéristiques des matières premières) et les paramètres de processus qui ont été définis/validés pour fournir une maîtrise de la qualité. » Avec Q10, on acquière un réel système de management de la qualité. Avec Q8 et Q9, on va dans le sens des enjeux liés à la qualité pour l’entreprise, tels que définis par ISO : le système de. 22.

(49) management de la qualité est avant tout là pour l’amélioration continue du produit, de l’entreprise, avant de satisfaire l’inspection ou les autorités de Tutelle ». Figure 4 : Contribution ICH Q8, Q9, Q10 à la réduction du risque [29]. CONCLUSION : Après les effets tragique de la thalidomide en 1962, il est devenu désormais indispensable pour les industries pharmaceutiques de valider la totalité du procédé de fabrication , les agences réglementaires de santé s’aperçoivent de l’importance de cette validation et instaure petit à petit cette tendance d’abord en élaborant les différentes lois en Etats unis GMP Américaines ,et en parallèle en Europe( GMP Européennes et les. bonnes pratiques de. fabrication) ainsi ensuite le monde a choisi d’ évoluer vers un système d’harmonisation avec l’apparition des «ICH», ce qui a pu donner des effets positifs sur la qualité et la sécurité du médicament.. 23.

(50) CHAPITRE2 : NOTIONS DES TYPES DE VALIDATION DU PROCEDE DE FABRICATION 2.1 Introduction : Selon le moment où se situe la validation par rapport à la production commerciale, on distingue les trois types de la validation. Dans la majorité des cas l’étape de validation est terminée avant la fin de la production du médicament : validation prospective, néanmoins il peut s’avérer nécessaire de réaliser une validation pendant la production de routine: validation simultanée ou concomitante, enfin et dans le cadre des médicaments utilisés depuis un certain temps et jamais eu de validation du procédé, on a recours à la validation rétrospective. Mais il peut exister plusieurs autres types de validation comme celles décrites dans ce chapitre: validation des équipements, des systèmes informatisés, des procédés de nettoyage …, et on aura un petit aperçu sur les plus importants documents nécessaire à la validation du procédé de fabrication.. 2.2 Définitions générales : a. Validation prospective C’est une validation de produits destinés à la vente ou sur un produit fabriqué selon un procédé modifié, comportant des modifications importantes pouvant se répercuter sur les caractéristiques du produit, elle est effectuée préalablement à l’étape de production, de distribution et de vente de médicaments. Cette validation doit être complète et doit se conformer aux différentes réglementation et exigences propre à chaque entreprise. Voici les différents éléments qui peuvent apparaitre dans les documents de validation : Une brève description du procédé. Un résumé des étapes critiques de la fabrication à étudier. La liste des équipements et installations destinés à être utilisés assortie de leur statut d’étalonnage. Les spécifications du produit fini en vue de la libération. 24.

(51) La liste des méthodes analytiques. Les contrôles en cours de fabrication proposés. Les essais supplémentaires à pratiquer. Le plan d’échantillonnage. Les méthodes d’enregistrements et d’évaluation des résultats. Les fonctions et responsabilités. Une proposition de calendrier. b. Validation concomitante (ou simultanée) : La validation concomitante ou simultanée ne peut être réalisée qu’à titre exceptionnel et doit être justifié, documenté et approuvé par le personnel autorisé. La validation concomitante ne peut être appliquée que dans certaines circonstances, comme tels définis par la « FOOD AND DRUG ADMINISTRATION 2001 » : Un nombre limité de lots a été produit pour une étude clinique ou un médicament Orphelin ; Les lots sont rarement produits à cause d’une demande du marché limitée ou d’un procédé complexe multi-étapes et long ; Les lots sont produits par un procédé modifié (par exemple, un procédé validé dérive à l'extérieur des critères d’acceptation pour un paramètre critique donné etle lot est soumis à des tests analytiques intensifs)». Dans de tels cas, les industries pharmaceutiques devraient : -. Documenter les raisons pour lesquelles la validation du procédé ne peut être achevéeavant l'expédition du lot ;. -. Exécuter tous les éléments de la validation prospective, en dehors de la reproductibilité de fabrication, avant la libération d’un lot pour la distribution ;. -. Effectuer de manière intensive des contrôles en cours de procédé et des analyses, pour démontrer que chaque production exécutée a abouti à un produit respectant ses caractéristiques prédéterminées de qualité et ses spécifications.. 25.