2.1 Etude de la population
Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique du département de médecine interne de l’hôpital universitaire de Genève. Nous avons conduit une étude rétrospective parmi les patients toxicomanes hospitalisés chez lesquels un électrocardiogramme avait été effectué.
2.2 Identification des sujets
Il s’agit d’une étude rétrospective cas-témoins de patients toxicomanes actifs ou inactifs hospitalisés aux Hôpitaux Universitaires de Genève (services de médecine interne et d’orthopédie) entre janvier 1999 et juin 2003. Il a été procédé à une recherche informatique (mots-clés : méthadone, héroïne, toxicomanie et autres termes similaires) permettant d’identifier 527 patients âgés entre 18 et 65 ans.
L’analyse des dossiers et des ECG a permis d’inclure 247 patients (Figure 1). Deux cent quatre vingt patients ont été exclus en raison de l’absence d’ECG (144), d’un dossier non accessible (66), d’une intoxication à la méthadone (22), d’une non toxico-dépendance (18), d’une cardiopathie (définie par une fraction d’éjection du VG
<35 %, un infarctus du myocarde durant la présente hospitalisation, un status post transplantation cardiaque ou pulmonaire, un status post arrêt cardio-respiratoire) (14), de l’introduction de méthadone dans les 10 jours précédents (6), d’une dose de méthadone inconnue (4), d’une hypertension intracrânienne (3), d’un ECG de mauvaise qualité (2) ou d’une notion de QT long congénital (1). L’échantillon a par la
suite été divisé en un groupe de patients sous traitement substitutif de méthadone (n=167) et un groupe contrôle sans méthadone (n=80).
Recherche informatique en utilisant les mots clés “méthadone”, “abus de substance”, “héroïne” et autres termes similaires (1275 dossiers pour 527 patients; 663 ECG)
Analyse des dossiers
Inclusion de 247 individus
Groupe traitement par méthadone (N=167) Groupe contrôle sans méthadone (N=80)
•absence d’ECG (144)
•dossier non accessible (66)
•intoxication à la méthadone(22)
•non toxico-dépendance (18)
•cardiopathie sévère (14)
•methadone introduite dans les 10 j. (6)
•dose de méthadone inconnue (4)
•HTIC (3)
•ECG de mauvaise qualité (2)
•notion de QT long congénital (1) Exclusion de 280 individus
Recherche informatique en utilisant les mots clés “méthadone”, “abus de substance”, “héroïne” et autres termes similaires (1275 dossiers pour 527 patients; 663 ECG)
Analyse des dossiers
Inclusion de 247 individus
Groupe traitement par méthadone (N=167) Groupe contrôle sans méthadone (N=80)
•absence d’ECG (144)
•dossier non accessible (66)
•intoxication à la méthadone(22)
•non toxico-dépendance (18)
•cardiopathie sévère (14)
•methadone introduite dans les 10 j. (6)
•dose de méthadone inconnue (4)
•HTIC (3)
•ECG de mauvaise qualité (2)
•notion de QT long congénital (1) Exclusion de 280 individus
Adapté de Ehret et al, Arch Intern Med/Vol 166, June 26, 2006 Figure 1: Représentation graphique de l’identification et de l’inclusion des patients.
ECG : électrocardiogramme ; IV : intra-veineux ; HTIC : hypertension intra-crânienne
2.3 Analyse de l’ECG
L’ECG a été enregistré dans les 3 jours suivant l’admission dans le 75 % des cas.
L’intervalle QT a été analysé pour chaque ECG dans les douze dérivations et corrigé selon la fréquence cardiaque d’après la formule de Bazett (QTc) (18). L’intervalle le plus long a été retenu pour l’analyse. L’intersection entre la tangente de la pente descendante de l’onde T et la ligne isoélectrique a été utilisée comme point de mesure (19-21). Les ondes U ayant au moins 50 % de l’amplitude de l’onde T n’ont
pas été comprises dans l’intervalle QT. Si une onde émergeait dans la fin de l’onde T, l’encoche entre ces 2 ondes a été utilité comme point de mesure. La valeur de 0.50 sec. a été déterminée comme cutoff.
2.4 Analyse des covariables
La médication administrée durant les 24 heures précédant l’enregistrement ECG ainsi que les paramètres biologiques (TP, facteur V, électrolytes sériques, créatinine pour le calcul de la clearance selon la formule de Gault et al. (22)) au plus près de l’ECG ont été systématiquement relevés. Les valeurs de laboratoire dont les mesures ont été effectuées dans un intervalle de plus d’une semaine (TP et facteur V) ou 24 heures (autres paramètres) d’avec la réalisation de l’ECG n’ont pas été prises en considération.
Pour chaque patient un score informatisé d’interactions pharmacocinétiques concernant les différents cytochromes P-450 (CYP) impliqués dans le métabolisme de la médication prescrite a été créé. Les CYP suivants ont été analysés : CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 et CYP 3A4. Des modèles quantitatifs ont été utilisés pour prédire l’impact de chaque co-médication sur l’activité enzymatique en se basant sur des données enzymatiques et pharmacocinétiques générées in vitro ou collectées in vivo (23). Les inhibiteurs et inducteurs d’un cytochrome donné ont été scorés comme suit : +1.5 points pour un inhibiteur faible, +2 points pour un inhibiteur fort, -1.5 points pour un inducteur faible et -2 points pour un inducteur fort.
Puis pour chaque patient et chaque cytochrome un score global d’interaction a été obtenu.
Un score d’interaction pharmacodynamique a également été établi pour chaque patient sur la base de données issues de la « QT drug list » mise à jour par l’Université d’Arizona, centre des Sciences Médicales, Tucson (24). Deux points ont été attribués aux molécules classifiées comme « médicament à risque de torsades de pointe » et un point aux « médicaments avec risque de torsades de pointe possible ».
2.5 Analyse statistique
Le coefficient de corrélation Spearman (rs) a été utilisé pour tester l’association entre le QTc et la dose quotidienne de méthadone. Le test de Mann-Whitney, le test χ2et le test Wilcoxon ont été utilisé pour comparer les échantillons indépendants et appairés, respectivement. Pour étudier les prédicteurs d’un allongement du QT, un modèle linéaire multivarié de valeurs QTc transformées en log a été utilisé. La dose quotidienne de méthadone a été considérée en quartiles (≤50 mg/j, n=44 ; 51-100 mg/j, n=56 ; 101-150 mg/j, n=31 ; et >150 mg/j, n=36). Les autres potentiels prédicteurs incluaient le sexe, l’âge, le poids, le taux sérique de potassium, la clearance de la créatinine, le taux de prothrombine, le status HIV, la présence d’une infection à HBV ou HCV, le score des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. L’analyse statistique a été effectuée par le programme SPSS, version 11 (SPSS Inc, Chicago, Ill). Le niveau de significativité a été établi à P<0.05 (2-tailed tests).