Caractéristiques des patients - QT long et traitement substitutif de méthadone : étude rétrospe

3. Résultats

3.1 Caractéristiques des patients

L’étude a inclus 247 toxicomanes actifs ou inactifs pour lesquels un enregistrement ECG était disponible. Dans ce collectif, 167 patients étaient sous thérapie substitutive de méthadone. Les 80 patients sans substitution ont constitué le groupe contrôle.

Les 2 groupes ne différaient pas significativement en ce qui concerne l’âge et le sexe (Table 1). L’âge moyen était 37 ans (18-60 ans) et la majorité des patients étaient des hommes (66 %). La dose quotidienne de méthadone variait de 4 mg/j. à 600 mg/j. Seuls 5 patients ont été substitués avec des doses supérieures à 300 mg/j. Le taux d’infection à HIV, HBV et HCV ne différait pas significativement entre les 2 groupes. Huit personnes dans le groupe méthadone et 12 dans le groupe contrôle ont présenté une histoire de cardiopathie structurelle sans conséquence fonctionnelle significative (antécédent d’endocardite, etc). Aucun de ces patients n’a présenté un QTc ≥0.50 sec.

Les médicaments inhibiteurs des enzymes CYP les plus fréquemment relevés étaient la fluoxétine (12.2 % [n=6] des patients traités), la clarithromycine (6.1 % [n=3] des patients traités), le fluconazole (6.1 % [n=3] des patients traités) et le valproate (6.1

% [n=3] des patients traités) parmi les 49 patients avec un QTc de 0.46 secondes ou plus ; et l’olanzapine (7.7 % [n=9] des patients traités), la fluoxétine (4.3 % [n=5] des patients traités), et le ritonavir (3.4 % [n=4] des patients traités) parmi les 117 patients avec un intervalle QT dans les limites de la norme. Le score des interactions

pharmacodynamiques n’était pas significativement différent parmi les patients avec un espace QT prolongé et normal.

0.55

Infections virales, nb, (%)

Table 1. Caractéristiques démographiques et électrocardiographiques des groupes méthadone et contrôle

Infections virales, nb, (%)

Table 1. Caractéristiques démographiques et électrocardiographiques des groupes méthadone et contrôle

Abréviations : HBV : virus de l’hépatite B ; HCV : virus de l’hépatite C ; HIV : virus de l’immunodéficience humaine ; n : nombre de patients avec données disponibles ; ND : non disponible.

* Les valeurs de P concernant les différences entre les groupes sont calculées selon le test de Mann-Witney pour les variables continues et le test du χ² pour les variables catégoriques.

Adapté de Ehret et al, Arch Intern Med/Vol 166, June 26, 2006

3.2 Prolongement de l’intervalle QT, Torsade de Pointes (TdP) et corrélation du QTc avec la dose quotidienne de méthadone

Parmi les 167 patients recevant une prescription de méthadone, 27 (16.2 %) ont présenté un allongement du QTc à 0.50 seconde ou plus sur au moins 1 ECG (exemple Figure 2). Les 80 patients du groupe contrôle avaient un QTc inférieur à 0.50 seconde. Si l’on considère la valeur de 0.46 sec. comme seuil pour le QTc, 50 patients (29.9 %) dans le groupe méthadone et 8 (10 %) dans le groupe contrôle remplissaient ce critère (Figure 3A pour la fréquence de distribution des valeurs QTc). La différence des valeurs QTc entre le groupe méthadone et le groupe contrôle étaient hautement significative (test de Mann-Whitney, P<0.001).

La figure 3B montre la corrélation entre les valeurs QTc et la dose quotidienne de méthadone. Une dose journalière plus importante était faiblement mais significativement associée avec un allongement du QTc (rs=0.20 ; P<0.01). La dose de 20 mg/j est la dose la plus faible à laquelle un prolongement du QTc à 0.46 sec.

ou plus a été observé. La dose la plus petite associée à un QTc de 0.50 sec. ou davantage était 30 mg/j. Quant à la fréquence cardiaque, celle-ci n’était pas corrélée à la dose de méthadone (rs=0.04 ; P=0.58).

Une torsade de pointes (TdP) a été documentée chez 6 patients (3.6 %) dans le groupe méthadone, comme indiqué dans la figure 3B. Parmi ces 6 patients, 5 (83.3

%) étaient des hommes et 3 (50 %) ont présenté une bradycardie avant l’épisode de TdP. La dose de méthadone parmi les patients ayant présenté une TdP s’élève entre 40 mg/j. et 200 mg/j., et le QTc sur l’ECG précédant la tachyarythmie a été mesuré entre 0.43 et 0.75 secondes. Dans 2 cas, l’épisode de TdP a été précédée d’un bigéminisme ventriculaire. Un patient a présenté un bigéminisme ventriculaire sans

est difficile d’identifier des facteurs prédicteurs cliniques. La seule différence significative entre le groupe TdP et le groupe non-TdP était un nombre plus important de patients avec des co-médications dans le premier groupe (9 versus 4 ; Mann-Whitney test, P=0.01).

Un ECG était également disponible pour 17 patients du groupe méthadone après arrêt de la méthadone ou la rotation pour une autre thérapie substitutive. Treize de ces personnes avaient un QTc ≥ 0.47 sous thérapie de méthadone. La figure 4 montre la durée du QT pour ces 13 patients sous méthadone et après rotation d’opiacés ou arrêt. La dose moyenne de méthadone était 100 mg/j. (20-370 mg/j.), et la durée moyenne du QTc sous traitement de méthadone et après son retrait était respectivement de 0.53 et 0.44 secondes respectivement (Wilcoxon test, P=0.002).

Figure 2. Prolongation de l’intervalle QT chez un patient de 39 ans sous traitement substitutif de méthadone (85 mg/j). Le QTc est mesuré à 0.7 sec. Ce patient présenta par la suite des torsades de pointes. Vitesse de déroulement du papier 25 mm/s.

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Cas, nombre

QTc, sec

Dose journalière de méthadone, mg

Cas, nombre

QTc, sec

Dose journalière de méthadone, mg

QTc, sec

Dose journalière de méthadone, mg

QTc, sec

Dose journalière de méthadone, mg

Figure 3. Distribution des valeurs de QTc dans les groupes méthadone et contrôle (A) et

corrélation entre l’intervalle QTc avec la dose journalière de méthadone (B). Dans le groupe méthadone, 16.2% des patients présente un QTc de 0.5 secondes ou supérieur alors que le QTc le plus élevé dans le groupe contrôle est de 0.49 secondes. L’intervalle QTc et la dose journalière de méthadone est faiblement mais significativement corrélée (coefficient de corrélation de Spearman, 0.20;P<0.01). D’autres observations électrocardiographiques sont représentées: 6 patients présentent des torsades de pointes et 3 un bigéminisme.

Adapté de Ehret et al, Arch Intern Med/Vol 155, June 26 2006

Figure 4. Valeurs de QTc pour 13 patients sous traitement de méthadone et après arrêt de celui-ci ou rotation d’opiacés. (Wilcoxon test, P=0.02). La ligne en pointillé représente les valeurs médianes.

QTc, sec

Sous traitement de méthadone

Après rotation d’opiacé ou arrêt de traitement

QTc, sec

Sous traitement de méthadone

Après rotation d’opiacé ou arrêt de traitement

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3.3 Facteurs associés à un allongement du QT

Premièrement nous avons comparé les patients sous substitution de méthadone avec un QTc de 0.50 seconde ou plus et ceux avec un intervalle QT plus court en regard des caractéristiques démographiques, des paramètres biochimiques, des comorbidités et du score des interactions pharmacocinétiques (table 2). Seul le taux de potassium était significativement inférieur chez les patients avec un QTc de 0.50 seconde ou plus (3.5 vs 3.9 mEq/L ; P<0.01).

Puis l’influence combinée des différents prédicteurs de la durée du QT a été analysée à l’aide d’une étude multivariée. En plus de la dose quotidienne de méthadone, 3 variables ont été identifiées comme prédicteurs significatifs de la durée du QTc (table 3). La prolongation du QT était associée avec une dose quotidienne de méthadone plus élevée, un taux sérique de potassium plus bas, un taux de

prothrombine inférieur à la norme et une co-médication inhibant le CYP3A4. Dans une analyse multivariée, 31.8 % de la variabilité du QTc était expliquée par un modèle incluant ces 4 prédicteurs et leurs interactions.

Selon le modèle (table 3), si le taux de prothrombine diminue et la co-médication comprend des inhibiteurs du CYP3A4, l’effet de l’hypokaliémie sur l’allongement de l’espace QT se trouve amplifié. Pour un patient typique avec un taux sérique de potassium à 3.6 mEq/l, un taux de prothrombine à 100 %, une dose quotidienne de méthadone égale ou inférieure à 50 mg et aucune co-médication n’agissant avec le CYP3A4, le modèle prédit un QTc de 0.41 seconde. Quand chaque facteur est considéré individuellement (par exemple hypokaliémie à 3 mEq/l, taux de prothrombine à 60 %, score d’interaction avec le CYP3A4 à 2) on ne retrouve pas de QTc dépassant 0.50 seconde. L’effet combiné de ces 3 facteurs conduira cependant à une valeur de QTc de 0.55 seconde même si la dose de méthadone est de 50 mg/j ou moins. Par contre une augmentation de la dose journalière de méthadone à 150 mg conduira à une valeur de QTc de 0.45 seconde seulement, en l’absence de changement des 3 autres paramètres. Dans ce modèle quantitatif, la dose de méthadone apparaît exercer un effet faible sur la durée du QT en comparaison avec les autres prédicteurs agissant de façon synergique.

Abréviations: CYP : cytochrome P-450; HBV : virus de l’hépatite B; HCV : virus de l’hépatite C; HIV : virus de l’immunodéficience humaine; n : nombre de patients avec données disponibles; NA: non applicable.

Facteurs de conversions: pour convertir le magnésium en mmol/l, multiplier par 0.411 ; pour convertir le calcium en mmol/l, multiplier par 0.25.

Les valeurs de P concernant les différences entre les groupes sont calculées selon le test de Mann-Witney pour les variables continues et le test du χ² pour les variables catégoriques.

Les statistiques se réfèrent à l’ensemble du groupe.

Les taux de facteur V n’ont pas été comparés entre les groupes en raison du manque de données.

0.02

Dose de méthadone (4 groupes), mg/j

Valeur de P Coefficient de

Régression (B) Co-variables

Table 3. Modèle d’analyse multivariée pour la durée du QTc chez 138 patients sous substitution de méthadone *

Dose de méthadone (4 groupes), mg/j

Valeur de P Coefficient de

Régression (B) Co-variables

Table 3. Modèle d’analyse multivariée pour la durée du QTc chez 138 patients sous substitution de méthadone *

Abréviations: IS : score d’interaction; CYP3A4 : cytochrome P-450 3A4 ; K : valeur de potassium; PT : taux de prothrombine.

* Modèle écrit en log10 (QTc) = intercept + B1 x (dose du groupe) + B2 x K + B3 x PT + B4 x IS + B5 x K x IS + B6 X K x PT. Le pourcentage de la variabilité expliquée du QTc est 32 %. Données complètes pour 138 patients.

Adapté de Ehret et al, Arch Intern Med/Vol 166, June 26,2006

4. Discussion

Dans la population étudiée de toxicomanes actifs et inactifs sous substitution de méthadone et hospitalisés à l’Hôpital Cantonal Universitaire de Genève, nous avons observé une prévalence élevée d’allongement de l’intervalle QT. Les données suggèrent que la dose de méthadone, la prescription concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4, l’hypokaliémie et l’insuffisance hépatique contribuent à la survenue d’un QT long. Dans le groupe de patients sous traitement de méthadone, nous avons relevé un nombre important de personnes (n=27 ; 16.2 %) avec un QTc de 0.50 seconde ou plus en comparaison avec aucune personne dans le groupe contrôle sans méthadone. Un intervalle QTc de 0.50 seconde est considéré comme le seuil à risque pour le développement de TdP (4, 25) ; alors qu’une TdP est rarement associée avec un QTc inférieur à 0.50 seconde (26). La bradycardie, les modifications de l’onde T et d’autres facteurs peuvent augmenter le risque de survenue de TdP pour un QTc donné anormal.

Nous avons relevé un effet-dose significatif de la méthadone sur l’allongement de l’intervalle QT. Cependant à des doses considérées comme faibles, un allongement du QT ainsi qu’un épisode de TdP a été observé. En effet la dose la plus faible à laquelle un patient a présenté un QTc de 0.50 seconde ou plus était 30 mg/j. et un épisode de TdP est survenu en présence d’une prescription de 40 mg/j. de méthadone. Bien qu’une dose seuil n’ait pas été clairement identifiée, un prolongement du QTc à 0.50 seconde ou plus était moins fréquemment relevé à une dose de méthadone inférieure à 40 mg (1 cas sur 27 ayant présenté un allongement du QTc à 0.50 seconde ou plus). Les épisodes de TdP étaient moins fréquents à une dose inférieure à 70 mg/j. (1 cas sur 6 parmi les TdP).

En utilisant un modèle d’étude multivariée, nous avons identifié 3 co-variables supplémentaires intervenant dans l’allongement de l’espace QT : l’utilisation de médicaments inhibiteurs du CYP3A4, un taux de prothrombine inférieur à la norme indiquant une fonction hépatique altérée et l’hypokaliémie. Ces données suggèrent que ces variables agissent de façon synergique avec la dose de méthadone sur l’allongement du QT. Le modèle final permet d’expliquer 31.8 % de la variabilité du QTc.

L’importance des interactions pharmacocinétiques dans la survenue du QT long acquis a été mis en évidence dans une grande étude de patients traités par erythromycine (27). Des cas de prolongement du QT dans le cadre d’interactions médicamenteuses en lien avec la méthadone ont été précédemment rapportés (16, 17). A notre connaissance, aucune étude chez les personnes sous traitement de méthadone n’a montré l’implication de l’inhibition du CYP3A4 dans la survenue d’un QT long. Le CYP3A4 est la principale enzyme hépatique impliquée dans la N-déméthylation de la méthadone (28). Il a été montré que son inhibition conduisait à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’une substance proche de la méthadone (29). La valeur prédictive du taux de prothrombine dans notre modèle semble essentiellement en lien avec un effet pharmacocinétique en raison de la diminution du métabolisme de la méthadone en cas d’insuffisance hépatique (28). L’évaluation des interactions pharmacodynamiques n’a pas permis de mettre en évidence un risque additionnel dans l’allongement du QT. Cependant dans notre population la prescription de médicaments connus pour allonger le QT n’était pas fréquente. L’hypokaliémie, intervenant comme 4^ème variable dans notre modèle, est un facteur de risque reconnu dans la survenue d’un allongement du QT

Nous n’avons pas identifié clairement un effet du sexe sur la prolongation du QT ou la survenue de TdP comme cela a été décrit précédemment (7, 30). Il est intéressant de noter que les disparités entre les sexes n’ont pas pu être mises en évidence pour toutes les substances et qu’il pourrait y avoir des effets spécifiques (30).

La méthadone, comme traitement substitutif des personnes dépendantes aux opiacés, est reconnue pour ses effets positifs sur la mortalité et la morbidité (31, 32).

Il s’agit d’un traitement peu onéreux et sans effet secondaire hormis le risque de surdose. Ces avantages ont conduit à une augmentation des doses prescrites, parfois dépassant les hautes doses (60-100 mg/j.) considérées dans les études d’efficacité (15). De plus des études ont suggéré qu’en raison d’une variabilité des paramètres de pharmacocinétique entre les individus, les taux sériques de méthadone n’étaient pas prévisibles ; ceci tendant à conduire à une augmentation des doses prescrites (33).

Dans plusieurs cas rapportés, des données de surveillance post-marketing et une étude comparant l’intervalle QT avant et après l’introduction de la méthadone dans le cadre d’une pratique ambulatoire, la méthadone a été reconnue comme cause possible d’un QT long acquis (12, 13, 34, 35). Jusqu’ici son implication dans l’allongement du QT était considérée comme peu importante. Dans le cadre d’une pratique ambulatoire, Martell et al (36, 37) a rapporté que seulement 1.3 % des patients a présenté un allongement du QT supérieur à 0.50 seconde après l’introduction de la méthadone. La différence de population (ambulatoire vs hospitalisée) pourrait expliquer l’écart observé. Par ailleurs les doses de méthadone étaient plus importantes dans notre collectif et les co-médications plus fréquentes.

Par conséquent les présents résultats ne sauraient être appliqués à tous les patients sous traitement substitutif de méthadone mais apportent des informations

importantes pour les patients hospitalisés et quant à la contribution des différents facteurs de risque. Les données indiquent qu’un allongement significatif du QT est particulièrement fréquent lorsque plusieurs facteurs sont impliqués simultanément.

L’identification d’effets secondaires cardio-vasculaires est particulièrement importante car les patients jeunes ont rarement un monitoring cardiaque et sont susceptibles d’être exposés à des médicaments interférant avec l’activation électrique du coeur. Nous n’avons pas pu identifier une association significative entre la présence d’une infection à HIV et la durée du QT (38, 39), mais ce facteur peut avoir été masqué par le fait qu’un patient HIV positif hospitalisé a souvent de nombreuses co-médications.

Nous pouvons relever plusieurs limitations à cette étude. En effet nous ne pouvons pas exclure une différence dans la prévalence des cardiomyopathies structurelles entre le groupe méthadone et le groupe contrôle. D’autre part les données concernant l’usage de substances illégales étaient basées uniquement sur les informations rapportées par les patients et non sur des dosages toxicologiques. Nous ne pouvons dès lors assurer une similitude entre les deux groupes sur ce point. Il en est de même pour la consommation non avouée de cocaïne et d’alcool. A savoir que la consommation simultanée de cocaïne et d’alcool peut conduire à un allongement de l’espace QT par la formation de cocaéthylène (40). Enfin les données ont été collectées dans un seul centre. Nous ne pouvons dès lors pas à partir de cette étude assurer la pertinence de l’allongement du QT comme marqueur biologique prédictif de morbidité ou de mortalité.

5. Conclusion et recommandation

Nos données suggèrent que parmi les personnes dépendantes aux opiacés hospitalisées dans un centre tertiaire et sous traitement substitutif de méthadone, un allongement de l’espace QT est fréquemment mis en évidence et peut partiellement être expliqué par plusieurs co-facteurs. Les interactions médicamenteuses jouent un rôle important dans la survenue d’un allongement du QT. Une alternative sûre et efficace en cas de QT long sous méthadone existe par l’utilisation d’autres opiacés (41). Le dépistage d’un intervalle QT allongé par la réalisation d’un électrocardiogramme pourrait être proposé chez les personnes à risque en particulier après l’introduction d’un inhibiteur du CYP3A4, après augmentation des doses de méthadone et en présence d’une hypokaliémie ou d’une altération de la fonction hépatique.

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