Méthode de développement

Le développement d’un modèle physiologique se fait en plusieurs étapes :

- sélection des compartiments devant intervenir dans le modèle et définition de l’architecture du modèle ;

- définition de la structure des compartiments ;

- écriture mathématique du modèle (équations des bilans massiques) ; - éventuellement, estimation de certains des paramètres du modèle ; - validation du modèle ;

4.2.1. Sélection des compartiments et architecture du modèle

La sélection des compartiments devant figurer dans le modèle est une étape essentielle dans sa construction. Pour que le modèle soit pertinent, il doit considérer les organes suivants :

- les organes impliqués dans la distribution de la substance ;

- les organes impliqués dans l’élimination : pour tous ces modèles, le foie et le rein sont représentés ;

- les sites d’action : ils seront sélectionnés en fonction de la molécule étudiée et des objectifs de la modélisation ;

- les fluides facilement accessibles et pour lesquels on aura de l’information : le sang veineux est systématiquement représenté. Le sang artériel peut être pris en compte, notamment lorsque le poumon joue un rôle métabolique significatif. Dans ce cas, les concentrations sanguines veineuses et artérielles seront différentes.

Chaque compartiment est caractérisé par une valeur de débit sanguin et une valeur de volume tissulaire. Ce sont les paramètres physiologiques. Ces valeurs sont généralement trouvées dans la littérature.

Lorsque les différents compartiments (organes) ont été sélectionnés, la structure du modèle est définie. Celle-ci est représentée par un diagramme montrant les compartiments reliés entre eux. La figure 3 représente un modèle physiologique classique.

Figure 3. Exemple d’organisation pour un modèle physiologique

Le foie est l’organe d’élimination (Vmax : vitesse maximum, Km : constante de Michaelis-Menten). Les débits sanguins sont notés Q.

4.2.2. Structure interne des compartiments

Chaque compartiment individualisé dans le modèle peut être divisé, a priori, en 3 sous

compartiments :

- une section vasculaire (capillaire) par laquelle l’organe est perfusé ; - un espace interstitiel qui forme la matrice baignant les cellules ; - un espace intracellulaire.

Chacun de ces espaces est considéré comme étant homogène (« well mixed »), ce qui implique que le sang efférent (quittant l’organe) a la même concentration de produit que celle du sous compartiment vasculaire. Avec ce système de 3 sous compartiments, la substance arrive au tissu via le milieu vasculaire, passe la barrière capillaire pour diffuser dans l’espace

interstitiel et passe la barrière membranaire pour gagner l’espace intracellulaire. La cinétique de la molécule dans chacun de ces 3 sous compartiments peut être modélisée (265).

l’organe se comporte alors comme un seul compartiment. Dans cette majorité des cas, les 3 sous compartiments sont alors dits « agrégés » et correspondent à un seul compartiment homogène (« well-mixed »).

Dans d’autres cas, la diffusion est limitante du fait de la présence de membrane à perméabilité limitée. L’organe est alors décrit sous forme de deux compartiments et l’équilibre entre les deux est atteint lentement. Si la membrane à perméabilité limitée est celle des capillaires, les compartiments sont les espaces vasculaire et extravasculaire ; s’il s’agit de la membrane cellulaire, les compartiments sont les milieux intracellulaire et extracellulaire. Si les deux types de membrane sont à diffusion limitée, alors l’organe se trouve sous forme de trois compartiments : milieux vasculaire, interstitiel et intracellulaire.

Dans un modèle PBPK, les différents types de sous compartiments (perfusion limitée et diffusion limitée) peuvent être représentés. Par ailleurs, des modèles de sous compartiments de complexité plus importante peuvent exister comme par exemple celui de la ciclosporine proposé par l’équipe de Rowland (266).

4.2.3. Ecriture mathématique du modèle

Après avoir choisi les tissus ou les organes pour construire le modèle ainsi que les modèles locaux les plus appropriés pour chacun des organes, les équations décrivant le modèle physiologique global doivent être définies. Le plus souvent il s’agit d’équations différentielles ordinaires (EDO) qui décrivent les transferts de masse au niveau de chaque compartiment.

4.2.4. Obtention des paramètres du modèle

La résolution des équations requiert de connaître trois types de paramètres : les paramètres physiologiques et anatomiques (volumes tissulaires, débits sanguins locaux), les paramètres thermodynamiques (coefficients de partage, perméabilité cellulaire, constantes de liaison) et des paramètres biochimiques ou PK décrivant les processus d’absorption, de métabolisme et d’élimination. Il est impossible d’avoir toutes les informations pour un animal donné et les données de la littérature permettent de fixer a priori ces paramètres.

L’affinité du tissu pour le médicament est caractérisée par le coefficient de partage tissu/sang (CP) de la substance entre le sang artériel et le tissu de l’organe étudié, selon la relation : artérielle C tissulaire C CP SS SS =

CSS représente la concentration à l’état stationnaire (Steady-State) de la molécule lors d'une perfussion continue.

Ce coefficient est propre à chaque molécule et peut varier entre les différentes espèces, notamment en raison des différences d’affinité pour les protéines plasmatiques et tissulaires. Il sera donc déterminé expérimentalement, in vitro ou in vivo.

Les équations décrivant les modèles physiologiques doivent être résolues numériquement avec un algorithme approprié. Des logiciels spécialisés ont été développés pour ce type de modèle (267).

4.2.5. Validation du modèle

La validité du modèle est réalisée en comparant des jeux de données expérimentaux (par exemple, concentrations sanguines) avec les valeurs prédites par le modèle. Cependant, le but n’est pas d’ajuster ces données expérimentales mais simplement de voir si elles sont compatibles avec le modèle. Cette appréciation est qualitative. La démarche est donc opposée à celle suivie dans les modèles compartimentaux classiques où on part des données pour construire le modèle.

4.2.6. Utilisation du modèle

Les modèles physiologiques sont des modèles à visée heuristique c'est-à-dire destinés à la compréhension physiologique de la cinétique d’une substance. Ils sont utilisés pour réaliser des simulations en vue de tester des hypothèses (par exemple, l’effet d’un choc hémorragique sur la cinétique d’un médicament (268) et pour réaliser des extrapolations inter-espèces ou de l’in vitro à l’in vivo.

Les modèles physiologiques sont très utilisés en cancérologie (269). En effet, la tumeur représente un compartiment dont la diffusion membranaire est limitée. A ce titre, il n’y aura pas de parallélisme entre les concentrations plasmatiques et celles se trouvant dans les cellules

molécule au site d’action tout en minimisant l’exposition systémique ; c’est ainsi que l’on peut modéliser l’intérêt de l’administration locale d’un médicament.

Les modèles physiologiques sont également très utilisés en toxicologie prédictive (258). Pour des raisons éthiques relatives à la fois à l’Homme et à l’animal, on ne peut pas tester toutes les situations toxiques. En toxicologie prédictive, il y a trois types d’extrapolations réalisables : de l’espèce expérimentale à l’Homme, d’une faible à une forte dose et d’une voie d’administration à l’autre.

Les extrapolations inter-espèces sont un deuxième objectif majeur de ce type de modèle. Cela repose sur le principe selon lequel l’organisation anatomique et physiologique des différentes espèces est la même. Il en résulte que l’on peut passer d’une espèce à l’autre en changeant simplement les paramètres physiologiques (taille des organes, débit sanguin) : ce passage peut faire appel aux lois de l’allométrie (270).

Par exemple, pour le débit sanguin d’un organe :

b std i std i ) W W ( * Q = Q

Où Qi est le débit sanguin chez le sujet i de masse corporelle Wi et Qstd est le débit sanguin chez le sujet standard de masse corporelle Wstd. b l’exposant allométrique (compris entre -1 et +1). Ces coefficients sont valables pour un médicament donné. Cette approche est peu performante pour l'extrapolation des paramètres PK, mais beaucoup plus pour l'extrapolation des volumes et des débits physiologiques.

En 2011, Zhao et al. ont analysé les demandes faites à la Food and Drug Administration

(FDA) aux Etats-Unis et ont observé que l’utilisation des modèles PBPK était en constante augmentation à tous les stades du processus de développement du médicament (271). L'utilisation de la modélisation PBPK a facilité les types de décisions suivants : la nécessité de mener des études spécifiques de pharmacologie clinique et la conception des études spécifiques.

Actuellement, il y a un élan de l'industrie pharmaceutique et les agences réglementaires telles que la FDA dans la modélisation PBPK dans le développement de médicaments qui a grandement facilité la compréhension mécanistique des processus qui affectent l’évolution des concentrations et la clairance des médicament et leur métabolites (272).