Effets indésirables

Les effets indésirables sont probablement dus en majeure partie à l'inhibition de la calcineurine dans les tissus.

Le profil d’effets indésirables de la ciclosporine et du tacrolimus est principalement constitué de :

- insuffisances rénales dose-dépendantes et généralement réversibles après réduction de la dose (des lésions rénales s’installent parfois à long terme)

- hypertensions artérielles doses-dépendantes non liées à l’insuffisance rénale, tachycardies ;

- troubles digestifs ;

- pilosités excessives et rares alopécies ;

- durcissement des traits du visage avec la ciclosporine ; éruption acnéiforme avec le tacrolimus ;

- atteintes hépatiques ; - hyperplasies gingivales ;

- tremblements, ataxies, confusions, convulsions, céphalées, paresthésies, encéphalopathies, cécités corticales, neuropathies périphériques ;

- hypertensions intracrâniennes bénignes avec la ciclosporine ; - hyperlipidémies ;

- hyperkaliémies, hypomagnésémies ; - hyperuricémies ;

- hyperglycémies ;

- rares aémies, thrombopénies, leucopénies ; la ciclosporine et le tacrolimus ont une myélotoxicité faible ;

- effets indésirables communs aux immunodépresseurs : augmentation des infections et des cancers notamment des lymphomes (205).

troubles neurologiques et à un diabète. La ciclosporine expose d’avantages à des hypertensions artérielles, des dyslipidémies, des hyperplasies gingivales et des pilosités excessives (105, 205).

2.7. Interactions médicamenteuses

2.7.1. Actions de médicaments sur la ciclosporine et le tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus sont métabolisés au niveau gastro-intestinal et hépatique par les enzymes du Cytochrome P450 (CYP) 3A. La ciclosporine et le tacrolimus sont également des substrats de la P-gp. La ciclosporine est également un inhibiteur de la P-gp.

L’utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces médicaments et donc augmenter ou diminuer les concentrations sanguines. Il est donc recommandé de surveiller les concentrations sanguines de ciclosporine et de tacrolimus lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A et d'adapter la posologie de ces médicaments de manière à maintenir une exposition constante à ceux-ci.

Association avec des médicaments inducteurs enzymatiques

Les inducteurs enzymatiques augmentent le métabolisme de la ciclosporine et du tacrolimus. Ils diminuent leurs concentrations sanguines et leurs effets, entraînant un risque de rejet ou de GVH dans le cadre de greffe de CSH. Par ailleurs, lors de l’arrêt du traitement par l’inducteur enzymatique, il existe un risque accru de surdose du médicament associé. D’après le supplément Interactions Médicamenteuses 2011 de la Revue Prescrire® et le VIDAL® 2012 (95, 205), les principaux médicaments inducteurs enzymatiques du CYP3A4 interagissant avec la ciclosporine et le tacrolimus sont :

- des antiépileptiques : la carbamazépine, la fosphénytoïne, le phénobarbital, la phénytoïne (206), la primidone, le rufinamide ;

- des antibactériens : la rifabutine, la rifampicine ;

- des antirétroviraux y compris quelques uns qui ont aussi un effet inhibiteur de certaines enzymes du CYP 450 : l’efavirenz, l’étravirine, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir ;

- un antidépresseur (phytothérapie) : le millepertuis (Hypericum perforatum) ; - un vasodilatateur : le bosentan ;

Et, à un moindre degré :

- un psychostimulant : le modafinil ; - un sédatif : le méprobamate ; - un antifongique : la griséofulvine.

Pour la ciclosporine, une diminution des concentrations sanguines a également été retrouvée avec les médicaments suivants : le triméthoprime (en intra-veineux), l’orlistat (207-214), la clindamycine, l’octréotide, le lanréotide (215) et la vitamine E (dont le mécanisme d’interaction n’est pas connu) (216).

Concernant le tacrolimus, le métamizol, l'isoniazide et le sirolimus (217) peuvent également diminuer sa concentration sanguine. Par ailleurs, l'administration de doses élevées de corticoïdes (prednisone, prednisolone, méthylprednisolone et dexamétasone) dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus (218, 219). Concernant le mycophénolate mofétil, son effet inducteur est discuté.

Association avec des médicaments inhibiteurs enzymatiques

Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 diminuent le métabolisme et augmentent la concentration sanguine de la ciclosporine et du tacrolimus. Ces médicaments exposent au risque d’accumulation et d’augmentation des effets indésirables dose-dépendants de la ciclosporine et du tacrolimus. D’après le supplément Interactions Médicamenteuses 2011 de la Revue Prescrire® et le VIDAL® 2012 (95, 205), les principaux médicaments inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4 interagissant avec la ciclosporine et le tacrolimus sont :

- des médicaments cardiovasculaires : l’amiodarone, la drodénarone, le diltiazem, le vérapamil, la ranolazine, et à un moindre degré les inhibiteurs calciques ;

- la plupart des macrolides et apparentés sauf la spiramycine : érythromycine (220), josamycine, pristinamycine, roxithromycine, midécamycine, clarithromycine (221) ; - des antifongiques azolés : l’itraconazole (222, 223), le fluconazole (224), le

- des anti-rétroviraux : l’atazanavir, le darunavir, la délavirdine, le fosamprénavir, l’indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir ;

- un anti-histaminique H2 : la cimétidine ;

- des anticancéreux : l’imatinib, le lapatinib, le nilotinib, le pazopanib ; - un androgène : le danazol probablement ;

- des antiémétiques : l’aprépitant et son précurseur le fosaprépitant ; - des antiépileptiques : le stiripentol, le lincosamide ;

- un antiagrégant plaquettaire : le ticagrélor ; - le jus de pamplemousse ;

- et à un moindre degré : un antidépresseur, la fluoxétine.

Le stiripentol, des contraceptifs oraux (ethinylestradiol), le méthotrexate, les inhibiteurs de la pompe à protons à dose curative et la micafungine peuvent également augmenter les concentrations sanguines de ciclosporine (215, 226).

Concernant le tacrolimus, le métronidazole augmente ses concentrations sanguines (227). Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent également augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus. Par ailleurs, il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels de son métabolisme : la bromocriptine, la dapsone, l’ergotamine, le gestodène, la lidocaïne, la méphénytoïne, le midazolam, la nilvadipine, la norethindrone, la quinidine, le tamoxifène, et (triacétyl) oléandomycine (95). Enfin, la micafungine, une substance ayant des propriétés inhibitrices moyennes du CYP3A in vitro, n’a pas montré d’effet sur la PK du tacrolimus administré à des volontaires sains (228).

L’effet du mycophénolate mofétil sur la PK du tacrolimus est discuté (229).

2.7.2. Actions de la ciclosporine et du tacrolimus sur d’autres

médicaments

Concernant la ciclosporine, elle agit sur les médicaments suivants (215) :

- prednisolone (anti-inflammatoire stéroïdien) : inhibition du métabolisme des corticoïdes ;

- digoxine (cardiotonique) : augmentation de la digoxinémie (non répertoriée mais citée dans la littérature) ;

- nifédipine (anti-hypertenseur) : majoration du risque de gingivopathie ;

- sirolimus (immunosupresseur) : augmentation de l’hypercholestérolémie due au sirolimus. In vitro, une inhibition du mécanisme d’efflux du sirolimus par le tacrolimus a été retrouvé, augmentant la biodisponibilité orale du sirolimus (230) ;

- acide mycophénolique (immunosuppresseur) : augmentation des concentrations plasmatiques d’acide mycophénolique ;

- statines (hypolipidémiant) : diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine, de l’atorvastatine et de la cérivastatine, d’où un risque de rhabdomyolyse (124, 207, 231-235) ;

- colchicine (anti-goutteux) : augmentation des effets indésirables neuromusculaires de la colchicine ;

- méthotrexate (cytotoxique) : diminution de la clairance du méthotrexate et augmentation de sa toxicité ;

- caspofungine (antifongique) : augmentation des concentrations de caspofungine ; - aliskiren (anti-hypertenseur) : augmentation de l’exposition à l’aliskiren (augmentation de l’AUC et de la concentration maximale (236)) ;

- amisulpride (antipsychotique) : augmentation de la concentration d’amisulpride dans le serum et le cerveau associée à un effet antipsychotique plus important et de durée plus longue (interaction possible par inhibition de la P-gp par la ciclosporine) (237).

Le tacrolimus étant un inhibiteur du CYP3A4, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers. La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administration concomitante avec le tacrolimus. De plus, les effets néphrotoxiques peuvent s’additionner. Pour ces raisons, l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine.

Le tacrolimus augmente l’exposition à la phénytoïne et aux contraceptifs hormonaux. Concernant l’effet du tacrolimus sur la PK du mycophénolate mofétil, celle-ci est discutée (229, 238-241).

2.7.3. Autres interactions

Médicaments néphrotoxiques

La ciclosporine et le tacrolimus sont néphrotoxiques. L'administration concomitante avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques peut augmenter ces effets indésirables rénaux. Certains médicaments exposent à une insuffisance rénale fonctionnelle : les diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), le inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les sartans et l’aliskirène. D’autres médicaments exposent à une insuffisance rénale organique, dont les principaux sont les suivants : surtout des anti-infectieux (les aminosides, la vancomycine, la teicoplanine, la céfalotine, la colistine, l’amphotéricine B, l’aciclovir, le valaciclovir, le tenofovir, l’adefovir, le ganciclovir, le cidofovir, la pentamidine, le focscarnet), des cytotoxiques (le méthotrexate, le carboplatine, le cispltine, l’oxaliplatine, l’ifosfamide, le raltitrexed, le sorafénib, l’aldesleukine), des immunodépresseurs (le sirolimus, l’évérolimus), les immunoglobulines intraveineuses, le déférasirox, le mannitol, le lithium, les produits de contrastes iodés, le ticagrelor et les fibrates.

Tous ces médicaments justifient une surveillance de la fonction rénale en eux-mêmes et encore plus particulièrement s’ils sont associés à d’autres médicaments néphrotoxiques.

Médicaments hyperkaliémiants

Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyper-kaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités.

Médicaments qui augmentent la pression artérielle

La ciclosporine et le tacrolimus exposent à des augmentations de la pression artérielle dose-dépendante, et indépendamment d’une insuffisance rénale. En cas d’association, ce

risque s’additionne à celui des médicaments qui augmentent la pression artérielle (principalement les AINS, des psychotropes et médicaments vasoconstricteurs).

Médicaments hyperlipidémiants

La ciclosporine et le tacrolimus exposent à un risque d’hyperlipidémie. L’association avec d’autres médicaments hyperlipidémiants augmente ce risque (principalement les androgènes, des rétinoïdes, des anticancéreux, des antirétroviraux, des neuroleptiques et des hypoglycémiants).

Addition d’effets indésirables avec d’autres médicaments

Il peut y avoir des additions d’effets indésirables avec les médicaments hyperuricémiants, ayant des effets indésirables musculaires, hyperglycémiants, induisant des neuropathies périphériques, abaissant le seuil de convulsion, entraînant des hyperplasies gingivales ou encore entraînant ou aggravant des éruptions acnéiformes. En cas d’association avec ces médicaments, la vigilance doit être accrue sur le risque augmenté de l’effet indésirable concerné.