Métalloprotéinases matricielles

La sévérité de la parodontite est associée avec une augmentation de divers médiateurs, dans le fluide créviculaire, soit l'IL-1β, le TNF-α, les PGE2, ainsi que les MMPs [58, 300-303]. En effet, les MMPs

occupent un rôle central lorsqu'il est question du renouvellement tissulaire, tant dans un contexte sain que dans un contexte pathologique et il a été suggéré que la présence de ces dernières dans le fluide créviculaire reflète l'état de santé du parodonte.

Les MMPs sont des protéinases, enzymes protéolytiques (endopeptidases) qui ont la particularité de posséder un ion Zn++ _{au niveau du site actif [88, 304]. Ces dernières sont capables de dégrader le} collagène, la fibronectine et la laminine, composantes majoritaires de la matrice extracellulaire [305] et sont classifiées en collagénases, gélatinases, stromélysines et MMP membranaires en fonction de leur spécificité de substrat [306]. La majorité des types cellulaires constituants le parodonte, plus spécifiquement les cellules épithéliales, les fibroblastes, les macrophages ainsi que les neutrophiles ont la capacité de synthétiser des MMPs [307]. La production ainsi que la sécrétion des MMPs est sous le contrôle de divers médiateurs, ces derniers modulant l'expression des gènes codant pour les MMPs [308], tels que les cytokines (IL-1, TNF-α), les métabolites de l’acide arachidonique et les

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facteurs de croissance («Epidermal growth factor » ; EGF, « Platelet-derived growth factor » ; PDGF) [307, 308]. Synthétisées sous la forme de pro-enzyme (latente) et nécessitant un clivage protéolytique pour l’activation de ses fonctions (plasmine, enzymes, agents oxydants) [98], ce n'est qu'une fois activées qu'elles sont impliquées dans la destruction des composantes de la matrice cellulaire ainsi que la résorption osseuse [304, 307]. Les MMPs sont sous le contrôle d’inhibiteurs, mieux connus sous le nom de «Tissue Inhibitor of Metallo Proteinases » (TIMPs) [307, 309]. Dans un état non pathologique, les MMPs ont un rôle de remodelage de la matrice extracellulaire et de remaniement tissulaire (homéostasie tissu conjonctif gingival). En revanche, dans un contexte pathologique, la sécrétion des cytokines et des médiateurs de l'inflammation favorisent la production excessive et la suractivité des MMPs (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9), provoquant par le fait même la destruction tissulaire et osseuse caractéristique de la maladie parodontale [88, 228, 304, 307, 308]. Au cours du processus inflammatoire, des produits bactériens, des cytokines, ainsi que divers facteurs de croissance agissent sur les cellules inflammatoires du parodonte. Celles-ci produiront des quantités croissantes de MMPs au détriment de la production des inhibiteurs tissulaires des MMPs [310, 311]. Ce déséquilibre initie la destruction tissulaire des différents constituants du parodonte chez les patients atteints de cette affection.

De nombreuses études ont démontré une forte corrélation entre la sévérité de la maladie parodontale et le taux de MMPs, plus spécifiquement les MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-8 et MMP-9, présent dans la salive, le fluide créviculaire et les tissus parodontaux [312-314]. De ce fait, les MMPs pourraient être reconnus comme des biomarqueurs dans un contexte d'affection parodontale.

Par définition, un biomarqueur ou un marqueur biologique [315], est une substance qui est mesurée et évaluée de manière objective comme un indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathogènes ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique. Puisque la salive et fluide créviculaire sont facilement récoltés et contiennent des marqueurs tant au niveau local et systémique découlant de la maladie parodontale, ces derniers peuvent être analysés pour une évaluation de biomarqueurs spécifiques chez le patient atteint de parodontite ou de d'autres affections systémiques [316, 317]. En raison de la nature non invasive et simple de leur collecte, l'analyse de la

37 salive et du fluide créviculaire peut représenter une alternative particulièrement bénéfique dans la détermination de l'état de santé parodontal et dans les procédures de rémission suite à l'application d'une stratégie thérapeutique [318, 319]. De nombreuses études ont montré que la détermination des niveaux de médiateurs inflammatoires dans les fluides biologiques est un bon indicateur de l'activité inflammatoire.

La collagénase MMP-8, synthétisée majoritairement par les neutrophiles, participe activement dans la destruction du parodonte, puisqu'elle intervient dans la dégradation du collagène fibrillaire, incluant les collagènes de type I, II, III et VI. Le clivage protéolytique du collagène par cette dernière entraîne la formation de gélatine (collagène dénaturé), qui sera par la suite dégradé par les gélatinases [306]. Dans les maladies de nature inflammatoire, la MMP-8 peut également être produite par les fibroblastes, les cellules épithéliales (kératinocytes), les odontoblastes, ainsi que les monocytes/macrophages [320]. Le rôle de la MMP-8 dans la destruction tissulaire observée au cours de la parodontite est très bien établi. En effet, des niveaux plus élevés de cette protéinase ont été observés dans la salive et le fluide créviculaire des patients atteints [321].

La MMP-3, également connue sous le nom de stromélysine, favorise l'activation des collagénases et de la MMP-9 (gélatinase) en plus d'être impliquée dans la dégradation de la fibronectine et des protéoglycanes de la matrice extracellulaire [88, 98, 320]. La MMP-3 est principalement produite par les cellules épithéliales (kératinocytes) ainsi que les fibroblastes [322]. Une étude a démontré que la MMP-3 et la MMP-8 ne sont pas détectables dans les sites cliniquement sains. Par contre, ces MMPs sont dosées en grande quantités dans les sites démontrant des signes cliniques de parodontite [313, 323].

Les gélatinases, dont la MMP-9, qui ont également été associées à la progression de la parodontite, possèdent une activité protéolytique dirigée contre la gélatine (collagène interstitiel dégradé par les collagénases) et le collagène de type IV et V de la membrane basale. L'expression de la MMP-9 est faible ou absente dans les tissus cliniquement sains et est associée à certains types cellulaires tels

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que les kératinocytes, les ostéoclastes, les éosinophiles, les neutrophiles ainsi que les monocytes/macrophages [320].

Contrairement aux molécules pro-inflammatoires, de nombreuses cytokines ont été reconnues pour leur rôle protecteur, par leur capacité à inhiber le phénomène inflammatoire de même que l'action des ostéoclastes sur l'os alvéolaire, prévenant ainsi sa résorption. En effet l'IL-1Ra est un antagoniste du récepteur de l'IL-1. Étant un ligand au même titre que l'IL-1 pour son récepteur, l'IL-1Ra (antagoniste du récepteur de l'IL-1) empêche la cascade de signalisation cellulaire subséquente à la liaison de se produire, d'où le potentiel anti-inflammatoire qui lui est attribué. L'IL-4 et l'IL-13, qui partagent de nombreux effets biologiques [299], sont également reconnues dans la protection de l'os alvéolaire, en inhibant la formation des ostéoclastes. D'une part, ceux-ci agissent en ciblant directement les progéniteurs d’ostéoclastes et d'autre part, elles peuvent agir en diminuant l'activité d'ostéoclastogénèse des ostéoblastes. L'IL-10 inhibe la formation des ostéoclastes en ciblant directement les progéniteurs des ostéoclastes et indirectement le ratio RANKL/OPG, favorisant ainsi la conservation de la matrice osseuse [299]. Quant au TGF-β, son rôle protecteur résulte de sa capacité d’augmenter la synthèse d'inhibiteurs tissulaires de MMPs (TIMPs) et à inhiber la synthèse des MMPs telles que les collagénases [228].