Chapitre 2 : Régulation du fer chez les mammifères: rôle de l’axe hepcidine-ferroportine 26
II.2. Métabolisme du fer chez les mammifères
Chez les mammifères, le fer présent dans l’alimentation est absorbé au niveau du tube proximal du duodénum. La quantité de fer absorbée est fonction du stock du fer disponible dans l’organisme et correspond à la perte de fer, ainsi seul 1 – 2 mg des 4000 – 5000 mg du fer total de l’organisme sont absorbés quotidiennement (Nathan et al., 2003). L’élimination de fer de l’organisme reste limitée chez les mammifères, il n’existe pas de mécanisme d’excrétion du fer, et une faible quantité de fer est perdue lors du processus de desquamation et du renouvellement cellulaire des entérocytes, de saignements, auquel se rajoute celle issue de menstruation chez les femmes. Le fer non héminique et le fer lié à l’hème peuvent être absorbés au niveau du pôle apical des villosités du duodénum.
La forme ferrique non héminique du fer présente dans l’alimentation est transformée dans un premier temps en fer ferreux (Fe2+) par les réductases ferriques: le cytochrome b duodenal (Dcytb). La forme réduite du fer peut ainsi traverser la membrane du duodénum pour entrer dans les entérocytes via le transporteur « Divalent metal transporter -1 » (DMT-1) aussi connu sous le nom de « Natural resistance-associated macrophage 2 » (NRAMP2) (Figure 3).
Le fer héminique est retrouvé principalement dans l’alimentation d’origine animale comme la viande rouge. Au niveau des entérocytes duodénaux, l’hème passe la membrane grâce au transporteur « Haem carrier protein 1 » (HCP1) pour pénétrer à l’intérieur des cellules. Par la suite intervient une dégradation de l’hème par l’hème oxygénase conduisant à la libération du fer sous forme Fe2+ dans la cellule (Figure 3) (Han, 2011)
Le fer ferreux dans l’entérocyte présente trois destinées: un stockage sous forme de ferritine, une utilisation par la mitochondrie pour le processus de la chaîne respiratoire ou un export du fer des entérocytes vers le plasma par la ferroportine (Figure 3).
Figure 3 : Mécanisme d’absorption du fer chez l’homme.
Le fer de l’alimentation quotidienne de l’homme est présent sous deux formes, le fer non héminique et le fer héminique. Le fer non héminique à l’état ferrique (Fe3+) est réduit en fer ferreux (Fe2+) par l’enzyme Dcyb (Duodenal Cytochrome b). Le Fe2+ entre dans les entérocytes par l’intermédiaire du transporteur divalent metal transporter 1 (DMT1). Le fer héminique au niveau du pôle apical des entérocytes entre grâce à la protéine membranaire haem carrier protein 1 (HCP-1). Le fer ferreux est ensuite extrait de l’hème par l’hème oxygénase (mécanisme non décrit sur ce schéma). Le fer ferreux à l’intérieur des entérocytes est soit stocké au niveau cellulaire par l’intermédiaire de la ferritine, soit exporté vers le plasma via la ferroportine. Le fer ferreux exporté est ensuite oxydé en fer ferrique et se lie à l’apotransferrine.
II.2.2. Distribution du fer chez l’homme
Une fois exporté dans le plasma, le fer Fe2+ est oxydé par l’héphaestine ou la céruloplasmine en Fe3+. Ce dernier se fixe alors à l’apotransferrine pour former l’holotransferrine. L’holotransferrine est ensuite reconnue par les récepteurs TfR1 (Tansferrin receptor 1) exprimés ubiquitairement à la surface cellulaire et TfR2 exprimé spécifiquement à la surface des hépatocytes. Le fer lié à la transferrine est ainsi distribué dans plusieurs compartiments de l’organisme pour assurer des fonctions vitales. Ainsi dans les muscles, il est utilisé pour la formation des myoglobines, dans la moelle osseuse il est impliqué dans le processus d’érythropoïèse pour la formation des globules rouges qui contiennent la majorité du fer présent dans l’organisme. En condition de gestation, le fer circulant traverse le placenta pour assurer les besoins du développement du fœtus. L’excès du fer est stocké dans les hépatocytes
Figure 4 : Distribution du fer dans l’organisme
Le fer absorbé par voie alimentaire (a) associé à la transferrine (holotransferrine) dans la circulation sanguine (b) est distribué dans les compartiments comme la moelle osseuse (c) pour la formation des érythrocytes, les muscles (cœur, et autres) et le pancréas pour la formation de la myoglobine (d). Les globules rouges sénescents subissent le processus d’érythrophagocytose permettant le recyclage du fer (e). L’excédent du fer est stocké dans les hépatocytes (f) où il peut être mobilisé en condition de déficience. Chez les femmes enceintes, la mobilisation du fer circulant vers le placenta est nécessaire pour le développement du fœtus (g) (modifié de (Andrews, 2000)).
Le fer contenu dans l’organisme humain s’élève à 4 g et répartit dans plusieurs compartiments (Tableau 4).
Tableau 4 : Répartition du fer dans l’organisme
(pour revue (Ganz and Nemeth, 2015))
Compartiment Protéine liée au fer Concentration en fer
Erythrocytes Hémoglobine 1500-2500 mg
Stockage du fer (hépatocytes et macrophages
Ferritine 200-1200 mg
Plasma Transferrine 3-4 mg
Autres tissus Myoglobine (muscle) 200 mg
II.2.3. Recyclage du fer
L’être humain recycle plus de 360 milliards de globules rouges sénescents par jour soit plus de 5 millions par seconde (White et al., 2013). Le recyclage du fer contenu dans les globules rouges est un processus important puisque c’est le compartiment de l’organisme contenant le plus de fer. Le recyclage du fer des globules rouges implique l’érythrophagocytose. En effet les érythrocytes sénescents ou endommagés sont phagocytés par les macrophages et lysés pour libérer l’hème. L’hème est ensuite exporté vers le cytosol par l’intermédiaire du transporteur HRG1 (White et al., 2013). De plus les macrophages expriment les clusters de différentiation CD163 et CD91 qui reconnaissent respectivement les complexes hème-hémopexine et hémoglobine-haptoglobine induisant leur endocytose. L’hème libéré dans l’endosome est exporté vers le cytosol par HRG1. Une fois dans le cytosol, l’hème est dégradé par l’hème oxygénase pour libérer le monoxyde de carbone, la biliverdine et le fer ferreux
(Figure 5). Le recyclage du fer par les macrophages peut se faire par l’intermédiaire de
l’acquisition du fer lié à la transferrine formant l’holotransferrine et qui est reconnue par son récepteur TfR1. L’interaction TfR1-holotransferrine induit une endocytose suivie d’une libération du fer de la transferrine. Le fer est par la suite exporté de l’endosome grâce à la protéine de transport des ions : la mucolipine ou TRPML1 (Dong et al., 2008) ou par l’intermédiaire de DMT1 (Soe-Lin et al., 2010). Le Fe2+ libéré dans le cytosol est ensuite immédiatement pris en charge par des molécules de la famille des « poly(rC) binding protein » (PCBP) protectrices de l’effet toxique de cette forme du fer. Ceci conduit à délivrer le fer à la
ferritine (Leidgens et al., 2013). En condition de demande importante de fer par l’organisme, la ferritine est dégradée par des lysosomes et protéasomes pour libérer le Fe2+ qui peut être exporté de la cellule par la ferroportine (Donovan et al., 2005). L’hème présent dans le cytosol des macrophages peut être exporté au niveau extracellulaire par l’intermédiaire de la protéine de transport FLVCR1 (Chiabrando et al., 2014).
Figure 5 : Acquisition et recyclage du fer.
L’érythrophagocytose conduit à la formation d’un érythrophagosome contenant les érythrocytes. Une protéolyse des érythrocytes conduit à la libération de l’hème qui peut être exporté par le transporteur HRG1. L’interaction des complexes hème-hémopexine et hémoglobine-haptoglobine respectivement avec les clusters de différentiation CD91 et CD163 permet de recycler le fer contenu dans l’hème et l’hémoglobine. L’hème présent dans les endosomes ou érythrophagosome peut être exporté vers le cytosol grâce au transporteur HRG1. Dans le cytosol, l’hème est dégradé par l’enzyme hème oxygénase (HO-1) pour libérer le fer et générer le monoxyde de carbone et la biliverdine. L’interaction du complexe Fer-transferrine avec son récepteur TfR1 induit une endocytose puis le fer est libéré de la transferrine. Le fer contenu dans les endosomes peut être exporté grâce à DMT1 et TRPML1. Le fer libre présent dans le cytosol des macrophages est capté par les protéines PCBP et délivrer à la ferritine qui peut être probablement secrétée (modifié et adapté de (Gammella et al., 2014)).
II.3. Homéostasie systémique du fer chez les mammifères : rôle de l’axe