Homéostasie du fer dans les macrophages

La quantité de fer absorbé quotidiennement (1-2 mg) représente une quantité infime par rapport au fer total de l’organisme (4000 – 5000mg). Ainsi le recyclage du fer endogène paraît primordial dans l’objectif de maintenir le niveau de fer requis pour assurer la demande de fer chez les mammifères. Les macrophages participent au métabolisme du fer par des processus d’acquisition, de recyclage, de transport et de stockage.

III.7.1. Acquisition du fer par les macrophages

Il existe plusieurs récepteurs et transporteurs exprimés à la surface membranaire qui interviennent dans le processus d’acquisition du fer au niveau des macrophages.

III.7.1.1. Le récepteur de la transferrine 1

Ce récepteur exprimé ubiquitairement à la surface des cellules interagit avec l’holotransferrine (complexe formé de la transferrine et de deux molécules de fer Fe3+). L’interaction entre le récepteur de la transferrine et l’holotransferrine induit une endocytose médiée par la clathrine conduisant à la formation de l’endosome. A l’intérieur de l’endosome,

réaction de réduction du fer ferrique en fer ferreux par la métalloréductase Six-Transmembrane Epithelial Angtigen of the Prostate 3 (STEAP3) (Figure 15) (Sendamarai et al., 2008).

Figure 15 : Mécanisme d’internalisation de l’holotransferrine.

Le récepteur de la transferrine exprimé à la surface des cellules interagit avec l’holotransferrine induisant une endocytose médiée par la clathrine. Le fer lié à la transferrine est alors libéré grâce à l’enzyme STEAP3. La sortie du fer des endosomes s’effectue par le transporteur DMT1. La transferrine et son récepteur sont recyclés grâce à la fusion des membranes endosomale et cellulaire et le fer intracellulaire peut ainsi contribuer à la formation de l’hème ou s’associer à la ferritine.

III.7.1.2. Les récepteurs des protéines de l’hème :

Les travaux de Kristiansen et al et Hvidberg et al publiés respectivement en 2001 et 2005 ont permis d’identifier les clusters de différenciation CD91 et CD163 comme des récepteurs des complexes Hème-hémopexine et hémoglobine-haptogline respectivement (Hvidberg et al., 2005; Kristiansen et al., 2001). La fixation de ces complexes à leurs récepteurs spécifiques induit l’endocytose des ligands et le recyclage des récepteurs (Figure 16). L’hème retrouvé dans les endosomes est ainsi exporté dans le cytosol par l’intermédiaire du transporteur de l’hème « Heme-Responsive Gene Protein 1 » (HRG1) (White et al., 2013).

Figure 16 : Mécanisme d’acquisition du fer hèminique

Les complexes haptoglobine-hémoglobine et hème-hémopexine se fixent respectivement sur les récepteurs CD163 et CD91 induisant une endocytose des ligands. Par la suite, le recyclage des récepteurs est effectué ((Hvidberg et al., 2005))

III.7.1.3. Le récepteur de la lipocaline 2 (24p3R)

La lipocaline 2 ou sidérocaline est une molécule inflammatoire produite entre autre par les neutrophiles et les macrophages dont l’objectif principal est de réduire ou neutraliser les facteurs d’acquisitions du fer produit par les bactéries (les sidérophores) durant une infection. Le récepteur 24p3R reconnaît le complexe Lcn2-fer-sidérophore suivi de son internalisation. La lipocaline 2 est internalisée conduisant à la formation d’un endosome tardif contrairement à la transferrine qui s’arrête à un endosome précoce.

III.7.1.4. L’erythrophagocytose

Un autre moyen d’acquisition du fer non lié est le processus de phagocytose des érythrocytes. Une fois dans le phagolysosome, se produit la protéolyse et la dégradation de l’hème aboutissant à la libération du fer (se référer au chapitre 2 II. 2. 3).

III.7.1.5. Le ZIP8/14

Ces deux transporteurs appartiennent à la famille des « ZRT IRT-like Protein » (ZIP), une nouvelle famille de protéines, transporteur de plus de 14 ions métalliques identifiés à l’origine chez les plantes (Eide et al., 1996). Initialement caractérisés pour le transport du zinc, ces transporteurs sont impliqués également dans le transport des autres ions cationiques parmi lesquels le cadmium, le fer et le zinc. Deux transporteurs, ZIP8 et ZIP14 sont impliqués dans le transport du fer ferreux et l’expression à la surface cellulaire de ces protéines est augmentée en condition de surcharge de fer. L’expression de ZIP14 est abondante dans le foie, le pancréas et le cœur, les trois principaux organes accumulant l’excès de fer dans les hémochromatoses héréditaires. Quant au transporteur ZIP8, il est exprimé majoritairement au niveau du poumon, le placenta et le pancréas (Liuzzi et al., 2006; Wang et al., 2012).

III.7.2. Sortie du fer des organites intracellulaires vers le cytosol

La sortie du fer des endosomes utilise les transporteurs DMT1 et Nramp1 qui sont exprimés à la surface des endosomes.

III.7.2.1. Divalent Metal Transporter 1 (DMT1)

Ce transporteur est impliqué dans le processus d’absorption du fer au niveau des entérocytes. Il intervient également dans l’export du fer Fe²⁺ des endosomes vers le cytosol des macrophages et des cellules érythroïdes. Le transport du fer par DMT1 est en effet pH dépendent. Deux formes alternatives résultant de l’épissage des exons 3’ donnent des ARN avec ou sans IRE, ainsi qu’un épissage alternatif en région 5’ produisent des isoformes variées dont les fonctions ne sont pas complètement définies. Le DMT1 est codé par le gène SLC11A2 et des mutations dans ce gène conduisent à une anémie microcytaire hypochromique.

III.7.2.2. Natural resistance-associated macrophage protein 1 (NRAMP1)

Cette protéine est codée par le gène SLC11A1 et exprimée dans les lysosomes est recrutée à la membrane des phagosomes induisant la sortie du fer de ces derniers lors d’une phagocytose de pathogènes. Ce mécanisme permet un appauvrissement du fer intraphagosomal améliorant la résistance de l’hôte face aux infections intracellulaires.

III.7.3. Sortie du fer des macrophages par la ferroportine

Une fois dans le cytosol des macrophages, l’export du fer vers le milieu extracellulaire se fait par l’intermédiaire de la ferroportine. Malgré les voies d’entrée du fer multiples, la ferroportine reste la seule et unique voie connue à ce jour de sortie du fer ferreux des macrophages. La sécrétion de la ferritine ou l’export de l’hème constituent également des mécanismes indirects de sortie du fer des macrophages.