Pharmacologie cardio- cardio-vasculaire
9.5 Médicaments inotropes positifs
Agonistes beta-adrénergiques, inhibiteurs des phosphodiéstérases et digitaliques.
Les agonistes beta-adrénergiques induisent un effet inotrope positif par stimulation des récepteurs beta-adrénergiques (récepteurs beta 1 prédominants au niveau ventriculaire gauche) augmentant la synthèse d’AMPc (voir « Les agonistes béta-adrénergiques » (voir page 171)). Les inhibiteurs des phosphodiestérases aboutissent au même résultat mais en inhibant la dégradation de l’AMPc. Les digitaliques induisent un effet inotrope par inhibition de l’ATP-ase membranaire.
9.5.1 Agonistes beta-adrénergiques
(voir également « Les agonistes béta-adrénergiques » (voir page 171))
Agoniste beta 1 et 2 : isoprénaline (Isuprel*), Agoniste beta 1 : dobutamine (Dobutrex*).
Propriétés pharmacocinétiques
Ces substances ne sont utilisables que par voie veineuse n’étant pas résorbées par voie ora-le. Leur demi-vie d’élimination est très courte de quelques minutes, nécessitant une admi-nistration par perfusion intra-veineuse continue.
Propriétés pharmacodynamiques
Les agonistes beta-adrénergiques induisent un effet inotrope important (augmentation de la force des contractions cardiaques du muscle cardiaque isolé pouvant atteindre 100 %), d’instauration rapide mais soumis à thachyphyllaxie de par le phénomène de désensibilisa-tion (réducdésensibilisa-tion du nombre des récepteurs membranaires lors de la stimuladésensibilisa-tion chronique).
Il s’accompagne d’un effet chronotrope positif surtout lorsque les deux types de récepteurs beta 1 et 2 sont stimulés. Avec l’isoprénaline, les résistances artérielles périphériques sont réduites secondairement à l’effet beta 2 vasorelaxant.
Ces effets permettent la restauration d’un débit cardiaque et de la pression artérielle lorsque ceux ci sont compromis en cas d’insuffisance cardiaque.
Usage et précautions d’emploi Indications thérapeutiques
Ces substances sont ainsi utilisées dans les situations d’insuffisance cardiaque aiguë pour restaurer l’hémodynamique. Au cours du traitement chronique de l’insuffisan-ce cardiaque, l’utilisation d’agonistes beta-adrénergiques s’est heurtée soit à une perte d’efficacité par désensibilisation soit à une toxicité excessive responsable de troubles du rythme cardiaque et d’une aggravation de la mortalité.
9.5.2 Inhibiteurs des phosphodiéstérases
Amrinone, milrinone, enoximone (= composés bipyridines)
Pharmacologie cardio-vasculaire
Propriétés pharmacocinétiques
Par opposition aux agonistes beta-adrénergiques, ces substances ont une meilleure biodis-ponibilité par voie orale.
Propriétés pharmacodynamiques
Ces substances induisent les mêmes effets que les agonistes beta-adrénergiques non sélec-tifs car ils augmentent la concentration d’AMPc intracellulaire en empêchant sa dégrada-tion.
Usage et précautions d’emploi Indications thérapeutiques
Ces substances sont principalement utilisées dans les situations d’insuffisance diaque aiguë, en post opératoire et chez les patients en attente de transplantation car-diaque.
En traitement chronique au cours de l’insuffisance cardiaque, ces substances se sont avérées délétères, aggravant le pronostic (augmentant notamment la fréquence des morts subites par troubles du rythme ventriculaire).
9.5.3 Digitaliques
Digoxine (Digoxine*), digitoxine (Digitaline*)
Propriétés pharmacocinétiques
Connus et utilisés depuis très longtemps, les digitaliques (glucosides cardiotoniques) sont des substances d’origine naturelle contenues dans diverses plantes (digitale, scille).
Elles comportent dans leur structure un noyau stéroïde comprenant un cycle lactone et une série de sucres. Leurs propriétés pharmacocinétiques varient en fonction de leur structure.
La digoxine, qui est le composé le plus utilisé, est résorbée pour 50 à 70 % par voie orale, est peu liée aux protéines plasmatiques, a une demi-vie d’élimination plasmatique de 33 heures et est éliminée principalement par le rein.
La digitoxine, plus liposoluble, a une biodisponibilité de plus de 90 % par voie orale, elle est liée à plus de 90 % aux protéines plasmatiques, sa demi-vie d’élimination est de 7 jours,
Pharmacologie cardio-vasculaire
134/349 Pharmacologie - Service de pharmacologie clinique (Ph. Lechat) 2006 - 2007
elle est éliminée principalement par métabolisme hépatique (cycle entéro-hépatique).
Propriétés pharmacodynamiques
Les digitaliques induisent un effet inotrope positif par inhibition de l’ATPase Na K ce qui aboutit à une augmentation de la quantité de calcium libérée par le réticulum sarcoplasmi-que lors de chasarcoplasmi-que cycle de contractions.
L’inhibition de l’ATP ase Na K empêche en effet la sortie des ions Na hors de la cellule, ce qui freine le système d’échange Na - Ca++ trans-membranaire et aboutit à une moindre sortie de calcium et donc à une surcharge calcique intra-cellulaire. Lorsque le niveau d’in-hibition de l’ATPase est important, les capacités de stockage en calcium du reticulum sar-coplasmique sont débordées, le calcium s’accumule dans le cytosol. Le seuil de toxicité est alors atteint avec induction d’arythmies cardiaques par surcharge calcique intracellulaire.
Les concentrations purement inotropes sont ainsi très proches des concentrations toxiques.
Les digitaliques font partie des médicaments à marge thérapeutique étroite.
A côté de ces effets cardiaques directs, l’inhibition par les digitaliques de l’ATPase Na K au niveau des cellules des baro-récepteurs aortiques et carotidiens les sensibilise à la pres-sion artérielle, d’où une plus grande stimulation pour un même niveau de prespres-sion artérielle aboutissant à une inhibition du tonus sympathique et une augmentation du tonus vagal. Ces effets se traduisent par un ralentissement de la fréquence cardiaque et de la conduction auri-culo-ventriculaire.
Effets indésirables
Ils découlent de la toxicité digitalique au niveau des différents tissus :
Cardiaque : troubles du rythme cardiaque de tous types : bradycardie sinusale, extrasysto-les, tachycardies (auriculaires ou ventriculaires), troubles conductifs (bloc auriculo-ventriculaire : allongement de l’espace PR à l’ECG, voire bloc de type II ou III).
Digestive : anorexie, nausées, vomissements, diarrhée. Par action directe mais aussi par sti-mulation de l’area postrema du IVème ventricule (« Trigger zone »).
Plus rarement : toxicité au niveau du SNC : désorientation, hallucinations Usage et précautions d’emploi
La posologie de la digoxine (en moyenne de 0,250 mg/j ) doit être adaptée en fonction de la fonction rénale (clairance de la créatinine) et donc réduite chez le sujet âgé.
Une antibiothérapie, en détruisant la flore intestinale risque d’augmenter la biodisponibilité de la digoxine en réduisant le catabolisme effectué normalement par la flore intestinale.
L’adaptation posologique peut s’aider du dosage de la digoxinémie (normale < 1ng/ml), surtout en cas de suspicion de surdosage.
Indications thérapeutiques
Insuffisance cardiaque, surtout associée à une fibrillation auriculaire avec tachycar-die.
L’efficacité du traitement par la digoxine dans l’insuffisance cardiaque n’est cepen-dant pas très importante : dans une très grande étude clinique (DIG), Il se résume à une réduction de 10 % des hospitalisations toutes causes et de 30 % des hospitali-sations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque sans effet sur le pronostic vital (pas de réduction de la mortalité).
L’amélioration de l’état fonctionnel de l’insuffisant cardiaque par la digoxine est probable mais variable et mal évalué.
Pharmacologie cardio-vasculaire
Interaction et association
Potentialisation des effets digitaliques par l’hypokaliémie et inhibition par l’hyper-kaliémie
Potentialisation des effets digitaliques par l’hypercalcémie