Anti-agrégants plaquettaires

Les anti-agrégants plaquettaires comprennent plusieurs catégories de substances de mécanismes moléculaires d’action différents mais aboutissant tous à l’inhibition de l’agrégation plaquettaire : les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 1 (COX) dont le chef de file est l’aspirine qui inhibent la voie du Thromboxane A2, les inhibiteurs de la voie de l’ADP et les antagonistes des récepteurs GpII-bIIIa.

9.9.1 Inhibiteurs de la cyclo-oxygenase plaquettaire

(uniquement de type COX 1)

— inhibition irréversible : aspirine

— inhibition réversible : anti-inflammatoires non stéroïdiens (flurbiprofène Cebutid*) L’aspirine induit une inhibition irréversible de la cyclooxygénase de type 1 par acétylation.

Cette action est à l’origine de l’ensemble des propriétés pharmacologiques de l’aspirine : proprié-tés anti-inflammatoires, antipyrétiques et antalgiques.

Au niveau des plaquettes, cette inhibition bloque la synthèse de thromboxane A2 et inhibe ainsi une des voies de l’agrégation plaquettaire. Comme les plaquettes sont dépourvues de noyau, elles ne peuvent pas resynthétiser la cyclooxygénase, l’effet persistera pendant un temps égal à la durée de vie des plaquettes qui est de 7 jours en moyenne.

Propriétés pharmacocinétiques : implications pharmacodynamiques

L’aspirine subit un très intense métabolisme de premier passage hépatique.

Elle est hydrolysée au niveau du sang et des tissus par les estérases en acide salicylique et acide acétique. Aux très faibles doses d’aspirine (30 mg/j), l’aspirine est ainsi presque

com-cyclo-oxygenase

Agrégation plaquettaire Inhibition de l’agrégation plaquettaire Vasoconstriction

Pharmacologie cardio-vasculaire

plètement métabolisée lors de son premier passage hépatique et seul son métabolite l’acide salycilique (inhibiteur lui-même aussi mais de manière réversible de la COX 1) se retrouve présent dans la circulation systémique.

A ces doses, l’agrégation irréversible des plaquettes s’effectue ainsi uniquement lors de son passage dans la circulation porte. Comme cette inhibition est irréversible et comme les pla-quettes ne peuvent resynthétiser la cyclo-oxygénase, l’administration répétée de ces faibles doses d’aspirine va induire une inhibition cumulée de l’agrégation plaquettaire par addition lors de chaque passage des plaquettes au contact de l’aspirine dans la circulation porte. Au bout de quelques jours l’inhibition de l’agrégation plaquettaire est complète et sélective, avec une inhibition minimale de la synthèse des prostaglandines dans les tissus périphéri-ques et notamment les artères, préservant ainsi en théorie la synthèse de la prostacycline, prostanglandine vasorelaxante et inhibitrice de l’agrégation plaquettaire.

Aux doses plus fortes d’aspirine, l’inhibition de la cyclo-oxygénase n’est plus sélective de la cyclo-oxygénase plaquettaire.

Effets indésirables

Ils sont la conséquence de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Aux doses usuelles, le principal effet indésirable est l’intolérance gastrique. En effet au ni-veau du mucus gastrique, cette inhibition supprime l’action cytoprotectrice des prostaglan-dines, altère la qualité du mucus gastrique et rend la muqueuse gastrique plus sensible aux agressions de tous types. Cette gastrite est également favorisée par l’irritation directe du comprimé d’aspirine au contact de la muqueuse. La prise d’aspirine sous forme de compri-més doit ainsi se faire impérativement après désintégration du comprimé dans un verre d’eau.

Cette toxicité gastrique est responsable de gastralgies et surtout d’une gastrite érosive ex-posant au saignement gastrique pouvant se manifester sous forme d’hématémèse ou mele-na. Une petite augmentation des pertes sanguines dans les selles est couramment associée à l’administration d’aspirine.

Aux doses antiagrégantes, l’aspirine n’induit pas les effets indésirables observés avec les plus fortes doses.

Usage et précautions d’emploi Indications thérapeutiques

L’aspirine en tant qu’anti-agrégant plaquettaire est indiquée dans la prévention des complications thrombotiques de l’athérosclérose : prévention secondaire après un infarctus du myocarde (prévention des récidives d’infarctus), prévention des acci-dents ischémiques cérébraux en cas de lésions athéroscléreuses des vaisseaux céré-braux (carotides en particulier).

Les doses préconisées sont comprises entre 75 mg et 325 mg / J.

Interaction et association

Aux faibles doses utilisées pour l’effet anti-agrégant, les seules interactions à con-sidérer sont les suivantes :

— Augmentation du risque hémorragique en association avec les Héparines et les antivitamines K

— Une inhibition des effets bénéfiques des IEC (notamment dans l’insuffisance cardiaque) a été discutée, mais aux faibles doses d’aspirine, l’importance de cette interaction reste controversée.

Pharmacologie cardio-vasculaire

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9.9.2 Inhibiteurs de la voie de l’ADP

Dipyridamole (Persantine*), ticlopidine (ticlid*), clopidogrel (plavix*)

Le dipyridamole inhibe la production d’ADP par les plaquettes, ce qui inhibe l’une des voies de l’agrégation plaquettaire. Bien qu’il soit très actif in vitro, il s’est avéré peu actif in vivo aux doses utilisables et n’apporte d’efficacité qu’en association avec l’aspirine ou avec les antivitamines K.

Une association de dipyridamole 200 mg et d’aspirine 25 mg est commercialisée sous le nom d’Asasantine* mise sur le marché avec l’indication de prévention secondaire des accidents isché-miques cérébraux.

C’est également à fortes doses un vasodilatateur coronaire, par inhibition de la dégradation de l’adénosine.

Ticlopidine et clopidogrel

Ces deux substances sont particulièrement efficaces pour inhiber l’agrégation plaquettaire. Elles inhibent la fixation l’adénosine diphosphate (ADP) sur son récepteur plaquettaire. La ticlopidine, exposant au risque très grave mais rare d’agranulocytose est progressivement remplacée actuelle-ment par le clopidogrel qui exposerait moins à un tel risque.

Le clopidogrel s’est avéré d’efficacité légèrement supérieure à l’aspirine dans la prévention secon-daire des complications de l’athérosclérose. La ticlopidine et le clopidogrel sont particulièrement utilisés au cours des interventions d’angioplastie coronaire avec mise en place des stents intra-co-ronaires pour éviter les complications thrombotiques.

Ce sont des pro-drogues, nécessitant leur transformation en métabolites actifs par oxydation.

Effets indésirables

Risque hémorragique

Rare neutropénie ou thrombocytopénie Troubles digestifs

Elévation des transaminases (contre indication en cas d’insuffisance hépatique sévère)

9.9.3 Inhibiteurs des récepteurs GPIIbIIIa du fibrinogène sur les plaquettes

Abciximab (Reopro*).

C’est un anticorps monoclonal inhibant la fixation du fibrinogène sur les plaquettes, bloquant ainsi la dernière étape essentielle de l’agrégation plaquettaire.

Il est administré (en association à l’héparine et à l’aspirine) en bolus intraveineux suivi d’une per-fusion intraveineuse au cours des angioplasties coronaires à haut risque de complications throm-botiques en particulier lors d’implantation complémentaire de stent. Il est également indiqué au cours des syndromes d’angor instables chez lesquels une angioplastie coronaire est programmée, pour réduire la survenue d’infarctus du myocarde.

Le principal risque rencontré avec son utilisation est le risque hémorragique.

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9.10 Thrombolytiques

Streptokinase, urokinase, activateur du plasminogène : alteplase, reteplase.

Les thrombolytiques lysent les caillots par stimulation de la formation de la plasmine à partir du plasminogène.

La streptokinase est une protéine qui se combine avec le pro-activateur du plasminogène. L’uroki-nase est une enzyme humaine synthétisée par le rein qui transforme directement le plasminogène en plasmine active.

Le plasminogène peut également être activé de façon endogène par les activateurs du plasminogè-ne (t-PA). Ces activateurs activent de façon préférentielle le plasminogèplasminogè-ne lié à la fibriplasminogè-ne, ce qui (en théorie) confine la fibrinolyse au thrombus et évite une activation généralisée. Le t-PA humain est fabriqué par génie génétique (altéplase et rétéplase).

Propriétés pharmacocinétiques

Ces substances ne sont administrées que par voie intra-veineuse ou intra-artérielle par bolus suivi d’une perfusion continue de 24 à 72 heures selon les substances et les indications.

Effets indésirables

Le risque hémorragique est le principal risque de leur utilisation, avec tout particulièrement un risque d’hémorragie intra-cérébrale.

Usage et précautions d’emploi Indications thérapeutiques

Ils sont utilisés par voie intra-veineuse ou intra-artérielle dans le traitement de cer-taines embolies pulmonaires graves, des thromboses veineuses centrales profondes (veine cave supérieure, veine ilio-fémorale) et des occlusions coronaires aiguës (re-perméabilisation coronaire dans les premières heures d’un infarctus du myocarde).

Contre-indications

Antécédent d’accident vasculaire cérébral ou de lésion sévère du SNC. Hémorragie en cours ou risque hémorragique, HTA sévère, traumatisme ou intervention chirur-gicale récente, etc.

Pharmacologie cardio-vasculaire

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