Pharmacologie cardio- cardio-vasculaire
9.6 Anti-arythmiques
9.6.1 Mécanismes et classification des troubles du rythme
Les mécanismes des troubles du rythme cardiaque sont nombreux. Leurs conséquences dépendent du contexte pathologique dans lequel ils surviennent mais peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
La suppression des troubles du rythme par les anti-arythmiques n’est cependant pas dénuée de ris-que (risris-que pro-arythmogène en particulier).
Plusieurs mécanismes d’arythmies ont été identifiés :
Pronostic :
Les conséquences d’un trouble du rythme cardiaque dépendent du contexte dans lequel ils survien-nent et sont fonction de leur localisation (auriculaire ou ventriculaire).
Ainsi, le principal risque associé à une fibrillation auriculaire est celui de la formation d’un caillot et de sa migration à l’origine d’une embolie cérébrale, celui d’une tachycardie ou d’une fibrillation ventriculaire est la mise en jeu immédiate du pronostic vital.
Classification des Anti arythmiques
— Classe I : bloqueurs des canaux Na rapides (« stabilisateurs de membranes »)
— Classe II : beta-bloquants adrénergiques
— Classe III : substances prolongeant le potentiel d’action
— Classe IV : antagonistes calciques
Plusieurs mécanismes d’arythmies ont été isentifiés :
* ralentissement de conduction bloc fibrose réentrée
infarctus
ischémie
* hyper automaticité + normale : catécholamines
+ anormale : surcharge calcique intra-cellulaire (ischémie, intoxication digitalique)
* raccourcissement de la période réfractaire (inhomogène) rentrée (Ischémie)
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9.6.2 Anti arythmiques de classe I
Quinidine, disopyramide, propafénone, flécainide etc…
Ces substances bloquent les canaux sodiques rapides. Ce blocage a les conséquences suivantes : 1. ↓ vitesse de dépolarisation initiale du Potentiel d’action (PA)
↓ vitesse de propagation du PA ⇒ arrêt des rentrées⇓
2. ⇒ ↑ seuil d’excitabilité ⇒ Ralentissement ou arrêt des hyper - automatismes
↑ seuil de fibrillation ⇒ Prévention de la fibrillation (auriculaire ou ventriculaire) 3. ⇒ Prolongation de la période réfractaire effective (PRE) ⇒ arrêt des rentrées
On a sous-classé les anti-arythmiques de classe I en trois groupes selon leur action sur la durée du potentiel d’action (en relation avec une action associée variable sur les canaux potassiques)
— prolongation PA (Ia) : Quinidine
— raccourcissement PA (Ib) : Xylocaïne
— absence de modification (Ic) : Flécaïnide
Conséquences du blocage des canaux sodiques rapides
— risque d’induction d’arythmies de type torsades de pointes si hypokaliémie et bradycardie as-sociées
— effet inotrope négatif : ↓ [Nai] (conséquences néfastes chez un insuffisant cardiaque) Propriétés annexes
Certains anti-arythmiques de classe I ont des propriétés annexes :
— propriétés anti cholinergiques ex : disopyramide (Rythmodan*)
— propriétés beta-bloquantes ex : propafénone (Rythmol*) Toxicité extra cardiaque
+ neurologique →Ib (Xylocaïne*) Lidocaïne
Indications thérapeutiques des anti-arythmiques de classe I
— prévention des récidives de fibrillation auriculaire
— traitement et prévention des arythmies + supra-ventriculaires
+ ventriculaires
— limitation
— par l’effet pro-arythmogène
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— par l’effet inotrope négatif pour certains
— par les effets anti-cholinergiques
— par la toxicité neurologique Effets indésirables
Effet pro-arythmogène, effet inotrope négatif, effets anti-cholinergiques, toxicité neurolo-gique.
9.6.3 Anti arythmiques de classe II
— Ce groupe est représenté par les beta-bloquants (voir « Les antagonistes béta-adrénergiques » (voir page 172))
— Action anti arythmique par action antagoniste de la stimulation beta-adrénergique Stimulation beta-adrénergique : [Cai] ↑
— ↑ automaticité sinusale
— ↑ automaticité normale des fibres de Purkinje
— ↑ automaticité anormale (surcharge calcique)
— ↑ vitesse de conduction AV
— ↓ seuil d’excitabilité |
— ↓ période réfractaire | ⇒ effet pro-arythmogène
— ↓ durée du PA |
Intérêt thérapeutique des beta-bloquants en tant qu’anti-arythmiques :
— ralentissement de la fréquence ventriculaire au cours de la fibrillation auriculaire
— prévention des arythmies ventriculaires graves favorisées par la stimulation sympathique :
— ischémie
— en post infarctus
— insuffisance cardiaque
9.6.4 Anti arythmiques de Classe III
Substances prolongeant la durée du PA
Le chef de file de cette catégorie de substances est l’amiodarone (cordarone*), substance iodée.
C’est un anti-arythmique d’efficacité démontrée vis à vis des différents troubles du rythme ventri-culaires et supra-ventriventri-culaires. Cette action anti-arythmique a permis de réduire la mortalité sus-pectée d’origine rythmique sans réduire la mortalité globale chez les patients après un infarctus du myocarde ou chez les patients insuffisants cardiaques.
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Propriétés pharmacocinétiques
Biodisponibilité variable par voie orale (22 à 86 % selon les sujets). L’amiodarone subit un important métabolisme hépatique de premier passage. Sa forte liposolubilité lui permet une forte diffusion tissulaire (Vd = 65 à 100 l/kg). Elle est métabolisée par le foie en un méta-bolite actif la N-déséthyl-amiodarone. Sa demi-vie d’élimination est très longue (de 20 à 100 jours).
Propriétés pharmacodynamiques
L’amiodarone possède plusieurs propriétés qui rendent compte de son action anti-arythmi-que.
Le blocage des canaux potassiques explique la prolongation de la durée du potentiel d’ac-tion.
La cordarone bloque également partiellement les canaux sodiques. Ces deux actions ren-dent compte de la prolongation de la période réfractaire.
Elle ralentit l’automatisme sinusal et freine la conduction auriculo-ventriculaire. Elle se comporte enfin comme un antagoniste non compétitif des récepteurs beta-adrénergiques.
L’amiodarone modifie l’aspect de l’ECG :
↓ Fréquence sinusale ; ↑ PR ; ↑ QT ; Aplatissement des ondes T
Son efficacité anti arythmique a été largement démontrée à l’étage auriculaire et ventricu-laire.
Effets indésirables
Effets dépendants de la dose
— Dépôts cornéens, pigmentation cutanée
— Phénomènes de photo sensibilisation
— Elévation des transaminases aux fortes doses ( > 600 mg/j)
— Bradycardie sinusale
— Effet pro-arythmogène (torsades de pointe) Effets indépendants de la dose
— Dysthyroïdie de type hyper ou hypothyroïdie (par apport d’iode)
— Neuropathie périphérique
— Fibrose pulmonaire.
Usage et précautions d’emploi Indications thérapeutiques
Prévention des récidives de fibrillation auriculaire
Traitement et prévention des troubles du rythme ventriculaires (extrasystoles, ta-chycardies)
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9.6.5 Anti-arythmiques de classe IV : les antagonistes calciques
(voir section 9.4.1 page 127)
Effet anti-arythmique par réduction de la vitesse de conduction à travers le nœud auriculo-ventri-culaire.
— Traitement des tachycardies jonctionnelles
— Ralentissement de la fréquence ventriculaire au cours de la fibrillation auriculaire (Vérapamil, Diltiazem)
— Réduction des arythmies ventriculaires par surcharge calcique intra-cellulaire
— (ischémie) = + théorique que réel
9.7 Hypolipémiants
Les études épidémiologiques ont mis en évidence une étroite relation entre le niveau du cholestérol sanguin et la fréquence de survenue des complications cardiovasculaires (relation curvi-linéaire avec une forte augmentation du risque pour les niveaux élevés de cholestérol).
Les essais cliniques ont démontré que la réduction de 30 % du niveau du cholestérol sanguin (et en particulier du LDL cholestérol) obtenue avec les inhibiteurs de l’HMG CoA reductase réduisait d’autant la fréquence des complications cardiovasculaires (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde) chez les patients présentant au départ un haut niveau de cholestérol sanguin (prévention primaire) et chez les patients ayant déjà présenté un accident coronarien et un niveau modérément élevé de cholestérol sanguin (prévention secondaire).
Les substances hypolipémiantes principales sont les suivantes : Résines échangeuses d’ions, Acide nicotinique, Fibrates et inhibiteurs de l’HMG CoA réductase.
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ASBT = Apical sodium bile acid transporter D’Après G. Luc, Thérapie 2000 ; 55 : 661-668
9.7.1 Résines échangeuses d’ions
Cholestyramine (questran*) Propriétés pharmacocinétiques
Elle fixe les acides biliaires dans la lumière intestinale et empêche leur réabsorption. Un anion chlore est libéré par les sites de fixation ammoniums quaternaires cationiques en échange des acides biliaires, mais la cholestyramine elle-même n’est pas résorbée.
Elle doit être prise en 2 ou 3 fois par jour au cours des repas, les résines fixant les sels bi-liaires prises entre les repas n’ont aucun effet. La posologie habituelle est de 20 g/j atteinte progressivement.
Propriétés pharmacodynamiques
Les acides biliaires sont normalement réabsorbés dans le jejunum dans une proportion d’environ 95 %. Leur excrétion peut être augmentée jusqu’à 10 fois avec la prise de cho-lestyramine. Le catabolisme du cholestérol est ainsi augmenté et sa résorption digestive est également diminuée. Il en résulte une diminution de la concentration intra-hépatocytaire de cholestérol. Ceci à pour conséquence l’augmentation du nombre des récepteurs membra-naires de l’hépatocyte aux lipoprotéines LDL ce qui induit l’augmentation de la captation des lipoprotéines LDL par les hépatocytes. Ceci réduit les concentrations plasmatiques de LDL (baisse de l’ordre de 20 % chez les patients ayant une hypercholéstérolémie familiale hétérozygote).
Les individus atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote, dépourvus de
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cepteurs aux LDL, ne répondront pas à l’action de ce médicament.
Effets indésirables
Principalement constipation et sensation de ballonnement Usage et précautions d’emploi
Indications thérapeutiques Hypercholéstérolémie Interaction et association
Interactions avec l’action des anti-vitamines K : réduction de la résorption intesti-nale de vitamine K mais réduction également de la résorption des antivitamines K eux-mêmes. La surveillance du niveau d’anticoagulation doit donc être particuliè-rement précise en cas d’association des deux traitements.
Réduction de la résorption intestinale d’autres médicaments tels : les digitaliques, les thiazides, la levothyroxine, certaines statines, l’aspirine etc.
Réduction de la résorption des acides biliaires cholelitholytiques (acide chenode-soxycholique)
Tout médicament coprescrit avec la cholestyramine devrait donc être administré 1 heure avant ou au moins deux heures après la prise de cholestyramine.
9.7.2 Acide nicotinique
(non commercialisé en France, mécanisme d’action mal élucidé)
C’est une vitamine hydrosoluble, transformée dans l’organisme en amide, incorporé dans le nico-tinamide-adénine-nucléotide (NAD). Excrété dans les urines inchangé ou sous forme de nicotina-mide.
Propriétés pharmacodynamiques
L’acide nicotinique (mais pas le nicotinamide) diminue les taux plasmatiques de VLDL et de LDL chez les patients hyperlipidémiques par diminution de la sécrétion des VLDL.
Echange des ions chlore pour des acides biliaires qui sont ainsi fixés et non recyclés (↑ excrétion hépatique du cholestérol)
9.7.3 Fibrates
Gemfibrozil (Lipur*), bezafibrate (Befizal*), fenofibrate (Lipanthyl*), clofibrate (Lipavlon*).
Propriétés pharmacocinétiques
Les fibrates sont généralement bien résorbés par voie orale et sont fortement liés aux pro-téines plasmatiques et en grande partie métabolisés.
Propriétés pharmacodynamiques
Les fibrates abaissent la concentration plasmatique des triglycérides et celle des VLDL.
La concentration des LDL peut soit baisser, soit au contraire augmenter.
Les fibrates agissent en activant des facteurs nucléaires appelés PPAR (peroxisome
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ferator activating receptors) qui régulent la transcription des gènes impliqués dans le méta-bolisme des lipoprotéines riches en triglycérides et des HDL. L’activité de la lipoprotéine lipase est augmentée, d’où la baisse des triglycérides et des VLDS plasmatiques.
Le métabolisme des HDL est également modifié. En effet les PPARs régulent en partie les gènes des protéines majeures des HDL : Apo A I et Apo II à l’origine d’une augmentation des concentrations plasmatiques de HDL.
Effets indésirables Ont été rapportés :
— Des cas d’atteinte musculaire (myalgies diffuses) et exceptionnellement de rabdomyo-lyse parfois sévères, réversibles à l’arrêt du traitement.
— Troubles digestifs, rashs cutanés, élévation des transaminases.
Usage et précautions d’emploi Indications thérapeutiques
Hypertriglycéridémies et hypercholestérolémies (type Ia).
Interaction et association
Potentialisation de l’effet des antivitamines K (déplacement de ses liaisons aux pro-téines plasmatiques)
Risque majoré de rabdomyolyse en association avec les inhibiteurs de l’HMG Co réductase (association déconseillée).
9.7.4 Inhibiteurs de l’HMG Co A reductase (statines)
Simvastatine (Zocor*), Pravastatine (Elisor*, Vasten*), Fluvastatine (Lescol*), atorvastatine (Ta-hor*), cérivastatine (Staltor*, récemment retiré du marché).
Ils représentent la principale classe des hypolipémiants.
Propriétés pharmacocinétiques
Pour la lovastatine et la simvastatine (mais pas pour les autres) ce sont les métabolites qui sont actifs. Tous sont métabolisés par le foie et subissent un effet de premier passage hépa-tique important.
Propriétés pharmacodynamiques
Ils inhibent le fonctionnement de l’HMG Co A réductase qui contrôle la synthèse hépatique de cholestérol en transformant l’hydroxy-methyl-coenzyme A en acide mévalonique pré-curseur des stérols. La réduction de synthèse hépatique de cholestérol entraîne une augmen-tation des récepteurs à haute affinité des LDL et l’extraction par le foie des LDL et VLDL plasmatiques circulants. Il en résulte une baisse des LDL et VLDL plasmatiques. Une lé-gère diminution des triglycérides et une modeste augmentation des HDL est également ob-servée lors de l’administration des statines.
La réduction du taux des LDL est dose dépendante avec les différentes statines. Avec les doses habituellement préconisées, la réduction varie entre 20 et 30 % de réduction mais peut atteindre 50 % avec les fortes doses des statines les plus puissantes comme l’atorvas-tatine.
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Effets indésirables
Toxicité hépatique : augmentation des transaminases (jusqu’à trois fois le taux normal ha-bituellement). Ces augmentations sont souvent intermittentes et ne sont pas associées à d’autres manifestations de toxicité hépatique. Chez environ 2 % des patients, des élévations plus importantes de transaminases peuvent s’observer, imposant l’arrêt du traitement.
Myalgies traduisant une toxicité musculaire détectée par une augmentation des CPK séri-ques (observée chez environ 10 % des patients traités par statines).
Survenue très rare de rabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë favorisée par les asso-ciations médicamenteuses inhibant le catabolisme des statines : itraconazole, érythromyci-ne et autres macrolides, ciclosporiérythromyci-ne, fibrates.
Usage et précautions d’emploi Indications thérapeutiques
Hypercholéstérolémies pures ou mixtes
Les individus atteints d’une hypercholestérolémie familiale homozygote, dépour-vus de récepteurs aux LDL, ne répondront pas à l’action des statines.
Plusieurs essais ont montré que l’administration de statines soit en prévention se-condaire après un infarctus du myocarde quel que soit le niveau de cholestérol, soit en prévention primaire chez les patients présentant une hypercholéstérolémie, ré-duisait la fréquence de la morbi-mortalité cardiovasculaire.
Après un infarctus du myocarde, leur usage est ainsi devenu quasiment systémati-que, même pour les niveaux quasi normaux de cholestérol sanguin. Cependant, leur prix élevé engendre une augmentation des coûts de santé.
9.7.5 Autres médicaments utilisés au cours des traitements des hyperlipidémies
• Probucol (Lurselle*) = anti oxydant
• Maxepa* (Huiles de poisson) = apport d’acides gras poly-insaturés
• α Tocophérol (Vitamine E) = anti oxydant (Toco 500*)
Leur efficacité vis-à-vis des complications cardiovasculaires à long terme n’est pas démontrée.