Le risque d’issue défavorable de la grossesse associé à l’AMP pourrait provenir de : la technique d’AMP per se (prélèvement, manipulations, culture des gamètes et des embryons…), l'histoire reproductive et l’infertilité sous-jacente [130-132, 181, 184, 190-193, 221, 231, 240, 241, 257, 269], des caractéristiques maternelles/paternelles [185, 190, 196, 270], des caractéristiques de la grossesse et de l’accouchement… [174, 181, 187].
Toutefois les mécanismes sous-jacents à ces associations ne sont pas élucidés et la part propre qui peut se rapporter à chacun de ces facteurs reste débattue [173, 174, 176-178, 258, 271].
Le rôle de facteurs métaboliques et hormonaux a été rapporté. Le risque d'hypotrophie apparaît ainsi augmenté quand les concentrations en oestradiol sont supraphysiologiques [272, 273]. Le risque d'accouchement prématuré est plus élevé chez les femmes maigres et celles en surpoids ou obèses [270, 274].
Les risques de fausse-couches [275] et d'accouchement prématuré [190, 275] ont été retrouvés plus élevés chez les nullipares que chez les multipares.
L'influence de l'origine ethnique a été retrouvée dans deux études américaines: le taux de grossesses est plus bas et les issues de grossesses défavorables généralement plus fréquentes dans toutes les ethnies comparées aux femmes blanches [196, 197].
Dans les études d’AMP animale, les effets des milieux de culture et la manipulation des gamètes et embryons ont été mis en évidence. Les études chez l'homme n'ont pas retrouvé de différence de poids de naissance après culture d'embryons sur différents milieux [276, 277].
Une plus grande fréquence d’anomalies épigénétiques / d’empreinte génomique a été observée après AMP [177, 233, 276, 278-280], même si elles ne peuvent pas expliquer l’ensemble des associations observées. Ces anomalies épigénétiques ont été observées quelle que soit la méthode d'AMP [281-283].
Problématique générale de la thèse
En comparaison aux grossesses spontanées, les techniques d'AMP sont associées, même si cela reste discuté, à une augmentation du risque de malformations congénitales, dont les cardiopathies congénitales et, de manière plus établie, à une augmentation du risque de grossesses multiples, d’issues périnatales défavorables (petit poids de naissance, prématurité…). Il a de plus été montré que la fréquence plus élevée de grossesses multiples rapportée après AMP ne pouvait expliquer la totalité des effets observés car les augmentations de risques de malformations ou de prématurité existent également pour les singletons. Cependant, la contribution des grossesses multiples a généralement été évaluée en terme d’effet d’interaction (analyses stratifiées) et n'a pas fait l’objet d’analyses par des modèles statistiques plus adéquats.
Les grossesses conçues par AMP sont des grossesses généralement considérées comme « précieuses » et l’effet de l’AMP sur la prise en charge de la grossesse, en particulier sur le recours au diagnostic prénatal et à l’interruption médicale de grossesse en cas d’anomalie congénitale, demeure inconnu. Des prises en charge prénatales différentes par rapport aux grossesses spontanées pourraient conduire à des biais dans l’estimation des risques associés à l’AMP si, par exemple, seules les naissantes vivantes sont incluses, ce qui est fréquemment le cas dans la littérature.
La première partie de ce travail aura principalement un objectif étiologique et cherchera à évaluer le risque de cardiopathies congénitales chez les enfants conçus par assistance médicale à la procréation, que ce soit pour l’ensemble des CC, des catégories de CC et des
Dans la deuxième partie de ce travail, nous évaluerons l’impact de la conception par assistance médicale à la procréation sur la prise en charge prénatale et les issues périnatales des fœtus porteurs de cardiopathies.
Nous nous attacherons également à quantifier le rôle des grossesses multiples que ce soit dans l'association entre l'AMP et le risque de CC, ou dans l'association entre l'AMP et le risque d'issue périnatale défavorable.
Objectifs spécifiques
L’objectif principal de ce travail sera d’estimer, à partir de données en population, le risque de CC associé à l'AMP. Dans le premier chapitre, nous évaluerons le risque de CC associé à l’AMP pour l'ensemble des CC et pour certaines catégories de CC. Dans le deuxième chapitre, nous évaluerons plus précisément le risque de quatre CC spécifiques associé à l’AMP. Nous décrirons ensuite, dans le troisième chapitre, le rôle des grossesses multiples dans l’association entre AMP et malformations congénitales, en l’illustrant par l’exemple d’une cardiopathie spécifique.
La deuxième partie de ce travail aura pour objectif de décrire l’effet de la conception par AMP sur la prise en charge et les devenirs péri- et néonataux des fœtus porteurs de cardiopathies congénitales. Dans le quatrième chapitre, nous évaluerons l’effet de l'exposition à l'AMP sur le diagnostic prénatal et le recours à l’interruption médicale de grossesse chez les fœtus porteurs de CC. Enfin, dans le cinquième chapitre, nous décrirons l'effet de l'exposition à l'AMP sur le risque de prématurité des fœtus porteurs de CC et nous évaluerons également le rôle des grossesses multiples dans ce risque de prématurité.
Sources des données
Le Registre des malformations congénitales de Paris
Le Registre des malformations congénitales de Paris [284, 285] enregistre depuis 1981 tous les cas de malformations et anomalies chromosomiques parmi: les naissances vivantes (jusqu’à la sortie de maternité), les mort-nés (de plus de 22 semaines d’aménorrhée) et les interruptions médicales de grossesse (IMG). Le Registre couvre la population des femmes vivant à Paris et petite couronne et accouchant ou ayant une IMG dans une maternité parisienne (Paris intra-muros), soit environ 36 000 à 39 000 naissances par an.
Le Registre est membre de l’European Network of Registries of Congenital Malformations (EUROCAT) [286-288] et de l’International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR) [289]. Le Registre suit une méthodologie commune avec le réseau EUROCAT et la qualité des données fait l’objet de contrôles réguliers par le Registre et EUROCAT.
Les procédures de collecte des données et de conservation sont examinées par le Comité national des registres et la surveillance de la confidentialité des données est assurée par le Comité national des registres et la Commission Informatique et Libertés. Les données du Registre proviennent des dossiers médicaux et sont collectées à partir de différentes sources (services de gynéco-obstétrique, de néonatologie, d’anatomopathologie...).
chapitres les données ont été utilisées à partir de 1987, qui correspond à l’année d'enregistrement du premier cas de malformation exposé à la FIV. Pour le quatrième chapitre, les données ont été utilisées à partir de 1994, qui correspond au début de l’enregistrement pour chaque malformation individuelle de l’information sur son diagnostic prénatal ou non.
Les données étaient disponibles jusqu’en 2006 pour les deux premiers chapitres, jusqu’en 2009 pour le troisième chapitre et jusqu’en 2010 pour le quatrième chapitre.
L'étude EPICARD
L’étude prospective Epicard est une cohorte en population d’enfants (ou fœtus) porteurs de CC [38].
Les principaux objectifs sont, à partir de données en population issues d’une large cohorte de patients porteurs de CC, de: 1) estimer la prévalence totale et la prévalence parmi les naissances vivantes, la proportion de cas diagnostiqués en pré et postnatal; 2) analyser les modalités de prise en charge médicale et chirurgicale des enfants porteurs de CC; 3) évaluer la morbi-mortalité périnatale [94] et le devenir neuro-développemental des enfants porteurs de CC; et 4) identifier des facteurs associés aux issues défavorables, en particulier le rôle des modalités de prise en charge initiale.
Les cas de CC diagnostiqués parmi les enfants nés vivants jusqu’à 1 an de vie, les mort- nés (de plus de 22 semaines d’aménorrhée) et les interruptions médicales de grossesse
était celle des femmes résidant à Paris et petite couronne quel que soit leur lieu d’accouchement, soit environ 100 000 naissances par an. Les cas éligibles étaient inclus entre le 1er mai 2005 et le 30 avril 2008.
Le nombre total de cas inclus était de 2 867, dont 2 348 (82%) nouveau-nés vivants, 466 IMG (16.2%) et 53 morts fœtales (1.8%). Pour les nés vivants, le diagnostic était confirmé dans les unités spécialisées en cardiopédiatrie. Pour la majorité des IMG et des morts fœtales le diagnostic était confirmé par examen foetopathologique; pour les cas n’ayant pas eu d’examen foetopathologique, le diagnostic a été retenu par consensus entre un cardiopédiatre et un échocardiographiste d’après les résultats des échographies prénatales. Les données ont été collectées auprès de différentes sources (services de gynéco- obstétrique, de néonatologie, de cardiopédiatrie, d’anatomopathologie, certificats du 8ème