Mécanismes d’échappement à la réponse adaptative

  En plus de se soustraire au système immunitaire inné  le (CV a développé des moyens  efficaces pour éviter le système immunitaire adaptatif via deux méthodes   la première  est liée à la prédisposition du virus à établir une infection chronique et la seconde est  liée à son habilité à limiter les capacités de l hôte à développer une immunité protectrice  Farci et al     4.2.3.1.  Evasion de la réponse humorale par le HCV   

Dans la plupart des infections  les anticorps ont un rôle clé dans l élimination d agents  pathogènes  par  la  neutralisation  virale   l opsonisation  et  de  la  dégradation  des  antigènes  Le mécanisme le plus fréquemment évoqué pour expliquer la progression de  l infection virale aiguë C vers la chronicité est le contournement de la réponse immune  humorale  par  la  sélection  de  variants  viraux  non  reconnus  par  les  anticorps  neutralisants  synthétisés  par  l hôte  mécanisme  d échappement  du  virus  à  la  réponse  neutralisante   La  base  moléculaire  de  l échappement  est  le  taux  élevé  de  mutations  nucléotidiques  spontanées  survenant  au  cours  de  la  réplication  et  l absence  d activité  correctrice de l ARN polymérase dépendante de l ARN  Le taux exact de mutations de la  polymérase  virale  est  inconnu   Plusieurs  études  ont  permis  d identifier  des  résidus  critiques au niveau des protéines d enveloppe du (CV  Farci et al    Dans certaines  régions  telles que la région hypervariable    (V R  située à l extrémité N terminale de  la  région  codant  pour  la  glycoprotéine  d enveloppe    E   ce  taux  est  beaucoup  plus  élevé   )l  a  été  rapporté  que  certains  anticorps  anti (VR   peuvent  protéger  certaines  cellules  et  les  chimpanzés  de  l infection  expérimentale  par  le  (CV  Farci  et  al     Shimizu et al    Cependant ces anticorps anti E  apparaissent plus précocement   plus  fréquemment  et  à  un  plus  haut  titre  chez  les  chimpanzés  et  les  individus  qui  progressent vers la chronicité que chez ceux qui ont une infection résolutive  Bassett et  al    Prince et al    Deux observations justifient une réévaluation critique du  rôle de la région (VR  dans la persistance de l infection liée  au (CV  D une part   une   transfection  intra hépatique  avec  de  l ARN  viral  C complet  peut  être  suivie  d une   infection  persistante   jusqu à  une  année   sans  induire  de mutation dans les gènes  structuraux  Bukh et al    D autre part  la transfection avec un ARN viral  dont  la  

région    (VR     a    été    délétée    peut    conduire    à    une    infection    résolutive    chez    le  chimpanzé  Forns et al    Ces résultats montrent que cette région hypervariable  n est pas nécessaire à la progression de la maladie vers la chronicité  ni à l éradication de  l infection  après  une  hépatite  aiguë   Ainsi  la  production  d anticorps  dirigés  contre  un  répertoire élargi d épitopes viraux pourrait être un objectif   

4.2.3.2.  Evasion de la réponse cellulaire par le HCV 

La fonction des CTL spécifiques du (CV comme effecteurs est fortement réduite durant  l infection chronique  )l a été montré que chez les porteurs chroniques  une diminution  d expression de la chaîne   de CD  cruciale pour le fonctionnement des cellules T  est  observée sur des lymphocytes périphériques  Maki et al    Les réponses CTL sont  fonctionnellement  défectives  avec  une  faible  production  d )FN   de  perforine   et  une  diminution  de  leur  capacité  de  prolifération  et  de  pouvoir  cytotoxique  Missale  et  al  

La  protéine  de  capside  du  (CV   présente  dans  les  cellules  infectées  et  dans  le  sang  périphérique  inhibe l activation et la prolifération des cellules T ainsi que la production  d )FN  par ces cellules T  Kittlesen et al    Yao et al    La protéine NS A B  bloque l expression de molécules (LA de classe ) à la surface des cellules en inhibant le  trafic  du  réticulum  endoplasmique  vers  le  Golgi  Konan  et  al     C est  une  des  raisons  pour  lesquelles  les  CTL  ont  tendance  à  ne  pas  reconnaitre  les  hépatocytes  infectés  Tous ces dysfonctionnements peuvent conduire à la persistance de l infection    Durant  la  phase  aiguë  de  l hépatite  C   l activité  cytotoxique  des  cellules  T  mémoires  CCR CD   est  altérée   )l  a  été  rapporté  que  l )L   permettrait  aux  CTL  de  compléter  leur  fonction  effectrice  Francavilla  et  al       Par  conséquent   un  déficit  en  )L   pendant la phase d activation des cellules T peut être responsable de la différenciation  incomplète  des  CTL  mémoires   observée  chez  des  patients  présentant  une  infection  aiguë   )l  est  supposé  que  la  protéine  de  capside  du  (CV  supprime  l )L   et  la  transcription du gène de son récepteur   via l inhibition de la phosphorylation de ERK  extracellular signal regulated kinase  et de la mitogen activated ERK kinase  Yao et al    De plus  l expression de la protéine PD   programmed cell death 1  responsable 

de l inhibition de la fonction effectrice des cellules T  a été montré être activée dans les  cellules CD  spécifiques du (CV durant la phase aiguë de l infection  Urbani et al     La phase chronique est elle caractérisée par la présence de cellules T CD  spécifiques  du (CV avec une prolifération altérée  La production d )L  et du facteur de croissance  TGF   transforming growth factor  est observée  )l a été suggéré que ces phénomènes  conduisent à l infection persistante via l inhibition de la prolifération et de l activation  des cellules T helper et des CTL  (iroishi et al     

Dans  le  foie   d autres  cellules  immunitaires   telles  que  les  cellules  endothéliales  sinusoïdales  et  les  cellules  de  Kupffer   peuvent  présenter  des  antigènes  viraux   Cependant   elles  expriment  quelques  molécules  de  co stimulation   comme  le  CD   et  CD   Ces  cellules  ne  sont  donc  pas  en  mesure  de  stimuler  de  manière  efficace  les  cellules T et peuvent induire une tolérance immunitaire  Mehal et al    

Figure 23: Effets des protéines du HCV sur la réponse immunitaire [Hiroishi et al., 2008] 

Les  effets    inhibiteurs  des  différentes  protéines  du  HCV  sur  les  réponses  immunitaires  de  l’hote  ont  été  reportés.  Abbréviations :  DC,  les  cellules  dendritiques ;  IFN,  interféron,  IL,  interleukine;  IRF,  interferon   regulatory  factor;  CMH,  complexe  majeur  d'histocompatibilité;  NK,  natural  killer;  Treg,  cellules  T  régulatrices; ac, anticorps.      Suppression de la fonction des DC E1 C 1. Régulation de l’apoptose 2. Régulation de l’expression de CMH de Classe I 3. Inhibition de l’activation des cellules T 4. Suppression de la fonction des DC 5. Stimulation des T reg E2/NS1 1. Echappement aux ac neutralisants 2. Inhibition de la sensibilité de l’IFN 3. Suppression de la fonction des NK 4. Suppression de la fonction des cellules B NS2 1. Suppression de la fonction des DC 2. Augmentation de la sécrétion de l’IL 10 3. Inhibition de IRF 3 NS4 1. Suppression de l’expression de CMH classe I 2. Augmentation de la sécrétion de l’IL 10  3. Suppression de la production IL 12 4. Inhibition de IRF 3 NS5 NS3 Résistance à la thérapie IFN