HCV interfère avec la reconnaissance immunitaire innée 

Plusieurs  équipes  ont  suggéré  que  le  (CV  pourrait  interférer  avec  l activation  de  la  réponse immunitaire innée  Les protéines non structurales du (CV  en particulier NS

A ont été montrées capables d interagir avec différentes molécules de l hôte en vue de  perturber les voies d induction de l )FN  Figure 21  R)G )  activée par l ARN viral  se lie  à la protéine )PS   interferon promoter stimulator, appelée aussi V)SA  CARD)F et MAVS   et déclenche une cascade de signalisation qui aboutit à la transcription de l )FN  Foy et  al     Li  et  al   a   Meylan  et  al     La  protéine  )PS   est  habituellement  localisée  dans  les  membranes  des  mitochondries   La  protéase  du  (CV   NS A  a  été  montré  capable  de  cliver  l )PS   entrainant  sa  délocalisation  de  la  membrane  mitochondriale et empêcher ainsi le signal R)G )  Foy et al    Li et al   a  Des  échantillons de tissu hépatique provenant de patients infectés  par le (CV montrent la  délocalisation de l )PS  ce qui suggère que ce mécanisme est cliniquement relevant  Loo  et  al     NS A  a  été  aussi  montré  responsable  de  l inactivation  de  la  protéine  cellulaire  TR)F  Toll interleukine 1  receptor   domain containing  adaptor  inducing  IFN   Li et al   b  TR)F est une protéine adaptatrice qui est une composante essentielle  de la voie de signalisation TLR  En clivant )PS  et en inactivant TR)F  le (CV perturbe  la capacité de la cellule à détecter sa présence  En conséquence  la production d )FN est  diminuée et les défenses de l hôte sont affaiblies  Cette capacité du virus à échapper à sa  détection est d une importance clinique particulière car il suggère que les inhibiteurs de  protéase actuellement en essais cliniques peuvent non seulement bloquer la réplication  virale  mais peut aussi stimuler l immunité  

Le (CV est également capable d interférer avec les mécanismes de défense spécifique de  l hôte  qui  sont  induits  par  l )FN   Le  facteur  cellulaire  PKR  bloque  la  production  de  protéines  dans  les  cellules  infectées   Cette  stratégie  est  un  mécanisme  cellulaire  pour  empêcher le détournement de la cellule pour la production de protéines virales  )l a été  montré que les deux protéines du (CV  E  et NS A  inhibaient la protéine PKR dans des  cultures cellulaires  Gale et al     Figure 19  De plus  la capacité de NS A à inhiber  la  PKR  semble  être  spécifique  du  génotype  et  pourrait  être  une  des  raisons  du  pourcentage  élevé  de  répondeurs  complets  observé  chez  les  patients  infectés  par  le  génotype    Noguchi et al       4.2.2.  HCV interfère avec l’activation de la réponse adaptative par les  cellules du système innée    4.2.2.1.   Inhibition des cellules dendritiques   

Les cellules présentatrices d antigène  comme les cellules dendritiques  jouent un rôle  central dans l activation du système immunitaire  Plusieurs études suggèrent que le (CV  agit  dés  les  premiers  stades  de  l activation  de  la  réponse  adaptative  en  altérant  le  fonctionnement des cellules dendritiques  Ainsi  la protéine de capside et NS  du (CV  altèrent la fonction des DC  qui reconnaissent les protéines du (CV via le TLR   Szabo et  al     )l  a  été  aussi  montré  que  les  protéines  de  capside  et  d enveloppe  E   sont  capables  d inhiber  la  maturation  des  DC  Sarobe  et  al     De  plus   les  cellules  dendritiques  cultivées  en  présence  de  peptides  du  (CV  ont  une  capacité  limitée  à  stimuler  les  composantes  principales  de  la  réponse  immunitaire  adaptative   les  lymphocytes T helper  CD  et les cellules effectrices  CD   Della Bella et al     Ce dysfonctionnement serait lié à une altération du profil de sécrétion des cytokines qui  a été observé dans les DC isolées à partir du sang de patients infectés par le (CV  Ceci  conduit  probablement  à  une  activation  défectueuse  des  cellules  T  Della  Bella  et  al     Tsubouchi  et  al     Les  cytokines  entrainent  la  différenciation  et  la  maturation du système immunitaire et une modification dans leur production pourrait  entrainer des perturbations  Chez les patients (CV positifs  l expansion des lymphocytes  T régulateurs  Treg  CD  CD  par les DC conduit à une modification de la production 

de facteurs humoraux  responsables de la régulation de l activation des autres cellules T  Dolganiuc et al      

Cependant   notre  compréhension  des  mécanismes  par  lesquels  le  (CV  altère  les  fonctions  des  cellules  dendritiques  est  incomplète   Des  études  supplémentaires  sont  nécessaires pour identifier les cibles qui peuvent être modifiés pour ainsi restaurer la  réponse immune chez les patients infectés par le (CV  

4.2.2.2.   Les cellules NK 

Les  cellules  Natural  Killer  NK   constituent  un  part  important  dans  la  réponse  immunitaire  innée  aux  infections  virales   mais  aussi  aux  cellules  néoplasiques   et  participent  également  à  l amorçage  de  l immunité  adaptative  Lee  et  al     Les  cellules  NK  sont  responsables  de  la  cytolyse  perforine  dépendante  ainsi  que  de  la  sécrétion  de  cytokines  et  des  chimiokines  Lee  et  al     )l  a  été  montré  que  la  protéine E  du (CV en se fixant à CD  inhibe la cytotoxicité non spécifique médiée par  les cellules NK  ainsi que la production d )FN  par les NK  Tseng and Klimpel     Ainsi   le  (CV  peut  supprimer  directement  les  fonctions  des  cellules  NK   Toutefois   l infiltration de cellules NK peut être observée dans le foie des patients après   semaine  de  traitement  )FN   La  cytotoxicité  des  cellules  NK  est  alors  considérée  comme  un  indicateur  de  l efficacité  de  l )FN   Plusieurs  études  ont  montrées  l évidence  que  les  cellules  NK  sont  impliquées  dans  l élimination  du  (CV   alors  que  leur  suppression  pourrait être impliquée dans la persistance de l infection  La protéine de capside du (CV  augmente  l expression  des  molécules  du  complexe  majeur  d histocompatibilité  CM(   de classe ) en augmentant l expression de la protéine TAP   transporter  associated  with   antigen  processing  et de p   (erzer et al    Par conséquent  la surexpression de  CM( de classe ) contribue à la persistance du l infection par la suppression de l activité  cytotoxique des cellules NK  Toutefois  il a été suggéré qu un inhibiteur du récepteur des  cellules NK  K)R DL  serait impliqué dans l éradication du (CV  Ahlenstiel et al    

4.2.3.  Mécanismes d’échappement à la réponse adaptative    En plus de se soustraire au système immunitaire inné  le (CV a développé des moyens  efficaces pour éviter le système immunitaire adaptatif via deux méthodes   la première  est liée à la prédisposition du virus à établir une infection chronique et la seconde est  liée à son habilité à limiter les capacités de l hôte à développer une immunité protectrice  Farci et al     4.2.3.1.  Evasion de la réponse humorale par le HCV   

Dans la plupart des infections  les anticorps ont un rôle clé dans l élimination d agents  pathogènes  par  la  neutralisation  virale   l opsonisation  et  de  la  dégradation  des  antigènes  Le mécanisme le plus fréquemment évoqué pour expliquer la progression de  l infection virale aiguë C vers la chronicité est le contournement de la réponse immune  humorale  par  la  sélection  de  variants  viraux  non  reconnus  par  les  anticorps  neutralisants  synthétisés  par  l hôte  mécanisme  d échappement  du  virus  à  la  réponse  neutralisante   La  base  moléculaire  de  l échappement  est  le  taux  élevé  de  mutations  nucléotidiques  spontanées  survenant  au  cours  de  la  réplication  et  l absence  d activité  correctrice de l ARN polymérase dépendante de l ARN  Le taux exact de mutations de la  polymérase  virale  est  inconnu   Plusieurs  études  ont  permis  d identifier  des  résidus  critiques au niveau des protéines d enveloppe du (CV  Farci et al    Dans certaines  régions  telles que la région hypervariable    (V R  située à l extrémité N terminale de  la  région  codant  pour  la  glycoprotéine  d enveloppe    E   ce  taux  est  beaucoup  plus  élevé   )l  a  été  rapporté  que  certains  anticorps  anti (VR   peuvent  protéger  certaines  cellules  et  les  chimpanzés  de  l infection  expérimentale  par  le  (CV  Farci  et  al     Shimizu et al    Cependant ces anticorps anti E  apparaissent plus précocement   plus  fréquemment  et  à  un  plus  haut  titre  chez  les  chimpanzés  et  les  individus  qui  progressent vers la chronicité que chez ceux qui ont une infection résolutive  Bassett et  al    Prince et al    Deux observations justifient une réévaluation critique du  rôle de la région (VR  dans la persistance de l infection liée  au (CV  D une part   une   transfection  intra hépatique  avec  de  l ARN  viral  C complet  peut  être  suivie  d une   infection  persistante   jusqu à  une  année   sans  induire  de mutation dans les gènes  structuraux  Bukh et al    D autre part  la transfection avec un ARN viral  dont  la