Les lymphocytes T CD4 +

Les facteurs génétiques (ex. expression de facteurs de transcription) et environnementaux

(ex. cytokines) conditionnent l’engagement des LT naïfs vers une des sous classes de LT. Les LT

CD4⁺ via leur TCR, reconnaissent des peptides présentés par le CMH-II à la surface des CPA. Par

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la suite, les CPA orientent la polarisation des LT, grâce aux cytokines qu’elles sécrètent. La

sécrétion d’IL-12 est responsable de la polarisation des LT naïfs vers la voie Th1 ; l’IL-4 et l’IL-10

sont responsables de l’engagement vers la voie Th2 ; alors que l’IL-6, l’IL-1E l’IL-23 et le TGFE

activent la voie des Th17 ; le TGFE en combinaison avec l’IL-2 permet la différenciation des LT

naïfs en LT régulateurs (Figure 15). Les lymphocytes Th1 et Th17 produisent des cytokines

pro-inflammatoires, l’IFNJ, le TNFDet l’IL-2 sont sécrétés par les Th1 alors que l’IL-17A/F et l’IL-22

sont sécrétés par les Th17. Les LT anti-inflammatoires comprennent les Th2, qui sécrètent l’IL-4,

l’IL-10 et l’IL-13, alors que les LT régulateurs sécrètent l’IL-10 et le TGF-E et participent à

l’homéostasie du système immunitaire en régulant très étroitement l’activation des LT effecteurs.

Les LT activés, sécrètent également des chémokines qui permettent d’attirer d’autres

cellules immunitaires comme les macrophages et d’amplifier l’inflammation. Dans ce chapitre

seront cités quelques types cellulaires dont la fonction et le degré d’activation sont altérés par

l’obésité et le diabète de type 2.

a) Les LT régulateurs

Les LT régulateurs (Treg) sont une sous classe de LT CD4⁺ caractérisées par l’expression des

marqueurs CD25 et FoxP3 et la sécrétion d’IL-10 et de TGF-E. La différenciation des Treg naturels

ou intrinsèques se fait sous le contrôle du facteur de transcription Foxp3 (Fontenot et al. 2003). Les

Treg expriment fortement l’IL-2 et son récepteur, nécessaire à leur maintien. Ces cellules ont un

rôle dans l’inhibition de l’activation des LT effecteurs comme les Th1 et Th17, impliqués dans les

maladies inflammatoires chroniques et auto-immunes. Les Treg favorisent donc la tolérance

immunitaire. L’équilibre de la balance Th1/Treg ou Th17/Treg est essentiel à l’établissement d’une

réponse immunitaire efficace. La diminution des Treg contribue à l’inflammation, l’augmentation

des maladies chroniques, auto-immunes, le rejet de greffe. D’ailleurs, des mutations au niveau de

Foxp3 chez l’Homme conduit au syndrome de l’IPEX (syndrome de dérèglement

immunitaire-polyendocrinopathie-entéropathie lié à l’X), une maladie auto-immune rare mais très grave pouvant

affecter plusieurs organes dont la thyroïde et le pancréas (Bacchetta et al. 2016).

A l’inverse, l’augmentation des Treg diminuent les capacités de défense de l’organisme contre les

agents infectieux et tumoraux.

Le nombre de Treg Foxp3⁺ est significativement élevé dans le tissu adipeux des souris

minces avec approximativement 15000 à 20 000 Treg pour 1g de TAv (env. 40 % des CD4⁺)

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(Feuerer et al. 2009). Des souris minces déplétées en Treg ont une augmentation des taux d’insuline

et de cytokines pro-inflammatoires dans le sang et le tissu adipeux. Comparativement avec le TAsc,

le TAv est significativement plus riche en Treg. Cette différence pourrait s’expliquer par l’étroite

corrélation entre le dysfonctionnement métabolique du TAv et l’insulino-résistance. De façon

surprenante, le TAv des souris minces est plus riche en Treg que la rate, qui est un organe

lymphoïde secondaire, alors que le TAsc contient une fréquence similaire à la rate. Ces cellules

régulatrices sont fonctionnellement actives puisqu’elles expriment et sécrètent beaucoup d’IL-10

(ARNm 136 fois plus exprimé dans le TAv que dans la rat) (Feuerer et al. 2009).De façon

intéressante, l’expression de PPARJ par les Treg dans le TAv est indispensable à l’accumulation, au

phénotype et à la fonction anti-inflammatoire et insulino-sensibilisante des Treg (Cipolletta et al.

2012). Plus récemment, une étude a montré le rôle majeur de l’IL-33 dans l’induction des Treg

PPARJ+ dans le TAv (Vasanthakumar et al. 2015).

Chez l’homme, le nombre de cellules CD25⁺ Foxp3⁺ Treg circulants est diminué chez les

sujets obèses, en comparaison aux sujets minces, et est négativement corrélé avec l’IMC et les taux

de leptine (van der Weerd et al. 2012; Wagner et al. 2013). Les Tregs sont aussi réduits chez les

sujets atteints de diabète de type 2, en comparaison aux sujets non-diabétiques, alors que le nombre

de Th1 et Th17 circulants augmente significativement, suggérant un switch entre Treg et Th1/Th17

dans l’obésité et le diabète de type 2 (M. Sumarac-Dumanovic et al. 2009; Jagannathan-Bogdan et

al. 2011).

L’obésité est associée à une réduction importante du nombre de Treg dans le tissu adipeux

des souris nourries avec un régime riche en gras et génétiquement obèses (ob/ob et db/db) (Huh et

al. 2014). La corrélation entre l’obésité et l’inflammation d’une part et la diminution des Treg

d’autre part, met en avant l’effet des Treg dans le contrôle du métabolisme et de l’inflammation

(Huh et al. 2014). In vitro, l’IL-10 est capable d’inhiber l’effet du TNFD sur l’insulino-résistance

des adipocytes matures (Feuerer et al. 2009). In vivo, le traitement de souris diabétiques avec de

faibles dose journalières d’IL-2 pendant 6 jours augmente les niveaux d’IL-10 et guérit 50 à 60 %

des souris déjà diabétiques (Q. Tang et al. 2008). Ces observations sont liées à l’augmentation du

pool de Treg dans la rate et dans les îlots E-pancréatiques.

Des travaux menés sur divers modèles murins d’obésité et sur des patients obèses, ont

montré que seul le TAv, et non pas le TAsc, voit sa population de Treg diminuer (Feuerer et al.

2009; Nishimura et al. 2009; Winer et al. 2009). De plus, des souris rendues obèses par surnutrition

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préférentiellement) et augmenter les Treg, ont montré une nette augmentation des Treg dans le tissu

adipeux après 9 semaines et une amélioration de l’insulino-sensibilité (Winer et al. 2009). Ces

observations sont tout à fait en cohérence avec la fonction connue des Treg dans la suppression des

Th1 et la promotion de macrophages M2 (Tiemessen et al. 2007).

b) Les Lymphocytes Th1

Les lymphocytes T helper de type 1 ou Th1, appartiennent à la classe des CD4⁺. Les Th1

participent à la réponse immunitaire à médiation cellulaire contre les bactéries intracellulaires te les

virus, à travers l’activation de cellules cytotoxiques (LT CD8⁺) et l’activation des phagocytes dont

les macrophages, ou humorale, à travers l’activation des lymphocytes B et la production d’anticorps

spécifique de l’antigène. L’exacerbation de la réponse Th1 est impliquée dans les maladies

auto-immunes (Hirahara et Nakayama 2016; Raphael et al. 2015). C’est le cas du DT1, où les Th1 jouent

un rôle majeur dans la lyse des cellules bêta de Langerhans (Azar et al. 1999), mais aussi la sclérose

en plaques (SEP), où un modèle animal déficient en T-bet (facteur de transcription nécessaire au

développement des Th1) est résistant au développement de la SEP (Hirahara et Nakayama 2016).

L’IFNJ, le TNFD, l’IL-2 et la lymphotoxine-D (ou TNF-E) sont sécrétées par les Th1. L’expression

de T-bet (ou TBX21) contribue à la pathogénicité des Th1. En effet, T-bet a été décrit comme

responsable de la production de l’IFNJ par les Th1, et de l’expression de certains récepteurs de

chémokines, comme CXCR3 (Lord 2005), leurs permettant de migrer vers d’autres sites, et

notamment vers le tissu adipeux en condition d’obésité (V. Z. Rocha et al. 2014). De plus, la

sécrétion d’IFNJ par les Th1 induit l’activation des macrophages et des cellules NK au site de

l’inflammation.

Le nombre de Th1 sécrétant l’IFNJ pro-inflammatoire augmente avec la masse du tissu

adipeux chez l’Homme (Duffaut et al. 2009), et a été associé à l’expression de TNFD par les

macrophages du tissu adipeux (O’Rourke et al. 2009). L’obésité induit une augmentation de la

sécrétion de TNFD par les macrophages du tissu adipeux (Hotamisligil et al. 1993),et de façon

intéressante, le TNFD en plus d’autres stimuli inflammatoires (ex. LPS et acides gras libres) est

capable de polariser les LT vers la voie Th1, in vitro (Iwamoto et al. 2007; Stelzner et al. 2016)

Les Th1 ont également été retrouvés augmentés dans le sang et dans le tissu adipeux de

sujets atteints de diabète de type 2 et leur nombre a été corrélé à l’inflammation systémique

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(augmentation CRP et IL-6 plasmatique) et l’insulino-résistance (McLaughlin et al. 2014;

Jagannathan-Bogdan et al. 2011). L’inhibition des Th1 dans des modèles murins d’obésité a permis

de réverser l’insulino-résistance sur le long terme, malgré le maintien d’une alimentation riche en

gras (Winer et al. 2009). De même, des souris déficientes en IFNJ ont une réduction de l’expression

génique du TNFD, MCP-1 ou RANTES dans le tissu adipeux, une réduction de l’accumulation des

LT et des macrophages inflammatoires et une amélioration de la tolérance au glucose en

comparaison aux souris contrôles (Viviane Zorzanelli Rocha et al. 2008).

Dans le document Régulations fonctionnelles des lymphocytes T par les cellules souches adipocytaires : implication dans l’inflammation chronique et l’insulinorésistance du tissu adipeux du sujet obèse (Page 62-67)