Les adipocytes

Les adipocytes matures sont formés d’une seule gouttelette lipidique, contenant un stock de

triglycéride (TG), occupant tout le cytoplasme. Les principales fonctions métaboliques des

adipocytes sont la lipogenèse à partir de la captation, depuis la circulation sanguine, des acides gras

non-estérifiés (AGNE) issus de l’alimentation ou de la lipogenèse de novo hépatique ; et de la

lipolyse permettant d’hydrolyser les triglycérides en trois acides gras libres plus une molécule de

glycérol (Rutkowski et al. 2015). Ces voies métaboliques sont, entre-autres, sous le contrôle de

l’insuline (pro-lipogénique) et des catécholamines (pro-lipolytique) (Figure 6).

1. La lipogenèse

La synthèse des TG nécessite deux principaux substrats, les AGNE activés en acyl-CoA et le

glucose catabolisé en glycérol-3-phosphate (G3P). Les AGNE sont captés par les adipocytes grâce à

des transporteurs ancrés dans la membrane plasmique, la protéine de transport des AG (Fatty Acid

Transport Protein, FATP) et la protéine CD36, cette dernière étant responsable de la majorité de la

captation des AGNE (Ibrahimi et Abumrad 2002). Les AGNE, une fois dans le cytosol, circulent

complexés à la protéine de transport FABP4/ap2 (Fatty Acid Binding Protein). Les AGNE, activés

en acyl-CoA par l’acyl-coA synthase (ACS) sont ensuite ré-estérifiés en TG, en présence d’une

molécule de G3P. 3 AGNE et 1 G3P forment une molécule de TG, stockée au sein des gouttelettes

lipidiques. La diacylglycerol O-acyltransférase 2 (DGAT2) est l’enzyme clé catalysant la réaction

finale de synthèse du triacylglycérol (diacylglycérol Æ triacylglycérol). Le G3P nécessaire à cette

ré-estérification est fourni par le catabolisme du glucose durant la glycolyse (glucose Æ

dihydroxyacétone phosphateÆ G3P). Le glucose pénètre dans l’adipocyte via le transporteur

GLUT4 membranaire.

Chez l’Homme, la captation des acides gras libres et leur ré-estérification en TG est la voie

majoritaire de production des TG dans le tissu adipeux. En revanche, la lipogenèse de novo est

beaucoup plus importante dans le tissu adipeux des rongeurs en comparaison à l’Homme (Morigny

et al. 2016).

Les triglycérides synthétisés sont stockés au sein d’organites appelées gouttelettes lipidiques,

structure délimitée par une monocouche de phospholipides. Plusieurs protéines sont présentes à la

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surface des gouttelettes lipidiques, comme la DGAT2 et la périlipine. La périlipine est une protéine

de structure qui stabilise ces organites et régule la lipolyse.

2. La lipolyse

La lipolyse, à l’inverse de la lipogenèse, permet la mobilisation du stock de TG accumulé dans

les adipocytes. L’action de 3 lipases est nécessaire à l’hydrolyse d’un triglycéride en 3 molécules

d’AGNE et une molécule de glycérol. Adipose TG lipase (ATGL), hormone sensitive lipase (HSL)

et monoacylglycerol lipase (MGL) permettent successivement d’hydrolyser le TG en

diacylglycérol, monoaylglycérol, une molécule d’acides gras et de glycérol. Ces réactions libèrent 3

AG libres non-estérifiés qui seront soit ré-estérifiés en TG au sein de l’adipocyte même soit

relargués dans la circulation et utilisés à des fins énergétiques par d’autres cellules (Rutkowski et al.

2015).

3. Régulation par l’insuline

L’insuline régule en grande partie l’homéostasie du glucose et des lipides, ainsi que la

différenciation adipocytaire. Cette hormone est sécrétée par les cellules E pancréatiques en réponse

à l’augmentation de la glycémie et des acides-aminés post-prandiaux. Elle agit sur les cellules

insulino-sensibles (exprimant le récepteur à l’insuline) comme les adipocytes, les cellules

musculaires et cardiaques, les hépatocytes et les cellules E pancréatiques. L’insuline stimule

l’entrée du glucose dans les cellules musculaires et adipocytaires, mais inhibe la néoglucogenèse et

la glycogénolyse hépatique ; l’insuline est donc une hormone hypoglycémiante. (FIGURE 7)

L’insuline sécrétée en période post-prandiale favorise la mise en réserve des glucides et des

lipides apportés par l’alimentation. Au niveau mécanistique, l’insuline se fixe sur son récepteur

membranaire (IR pour insulin receptor). Ce récepteur possède une activité tyrosine kinase qui lui

permet de s’autophosphoryler (résidu tyrosine 960 de l’IR) et de phosphoryler des protéines

substrats, insulin receptor substrates (IRS) en priorité. La phosphorylation se fait sur le résidu

tyrosine des protéines IRS (IRS 1/2/3 exprimées dans les adipocytes) (M. F. White 2002). Les IRS

ainsi phosphorylées recrutent la phosphatidyl-inositol 3 (PI3) kinase (p110/p85), via sa liaison avec

le domaine SH2 de la sous-unité régulatrice de la PI3K, p85. La PI3K va phosphoryler en position 3

les phosphoinositides membranaires (PIP2 Æ PIP3), créant des sites de reconnaissance pour

d’autres kinases telles que la protéine kinase B (PKB) aussi appelée AKT, ou la PDK1/2

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PDK1/2 qui phosphoryle l’AKT sur ses résidus sérine/thréonine. Une fois activée, l’AKT induit la

translocation des vésicules contenant les transporteurs de glucose, GLUT4, présents dans les

adipocytes, vers la membrane plasmique, conduisant à l’entrée du glucose dans la cellule (Bryant et

al. 2002) (FIGURE 8). A noter que l’activation de la voie de signalisation de la PI3K n’est pas

seulement impliquée dans la signalisation de l’insuline, mais aussi dans d’autres fonctions

cellulaires telles que l’expression des gènes, la prolifération cellulaire et la différenciation.

Néanmoins, l’insuline, via la PI3K, est la principale hormone à pouvoir agir sur le transport du

glucose.

De plus, l’insuline inhibe la lipolyse des TG du tissu adipeux. En effet, l’insuline, via

l’activation de la PI3K et la phosphorylation de la phosphodiesterase 3B (PDE3B), conduit à une

baisse de l’activité de la PKA (Protéine Kinase A) et une inhibition de la phosphorylation de

l’enzyme HSL. La résultante est une inhibition de la lipolyse (Morigny et al. 2016; Ward 2015). A

l’opposé, une réponse efficace à l’insuline aura pour effet d’activer la voie de la lipogenèse via

l’utilisation des substrats terminaux du catabolisme du glucose et la synthèse de novod’acides gras.

Ce double effet pro-lipogénique et anti-lipolytique de l’insuline conduit à une augmentation du

stockage des lipides dans le tissu adipeux.

A l’inverse, à jeûn, lorsque l’insulinémie est basse, la lipolyse est en partie activée par les

catécholamines (adrénaline et noradrénaline). Ces hormones activent les récepteurs E-adrénergiques

au niveau des adipocytes, produisant de l’AMPc et permettant l’activation de la PKA. La PKA aura

pour cible de phosphoryler l’enzyme HSL, la rendant ainsi active. Par ailleurs, la PKA phosphoryle

la périlipine (PLIN1), ce qui l’active et libère un co-activateur de l’enzyme ATGL, activant cette

enzyme critique de la lipolyse (Morigny et al. 2016) (Figure 6).