Les CSA du tissu adipeux sont aussi capables d’immunomoduler l’inflammation : exemple de plusieurs

l’inflammation : exemple de plusieurs pathologies

Les CSA et les BM-MSC ont les mêmes propriétés de différenciation et d’immunomodulation

(Melief et al. 2013; Peroni et al. 2008). Une étude comparative des CSA et des BM-MSC, a permis

de montrer que les CSA ont une plus grande capacité immunomodulatrice par rapport aux

BM-MSC, et que cet effet serait lié au niveau élevé de sécrétion d’IL-6 et TGF-E par les CSA, facteurs

impliqués dans l’immunomodulation (Melief et al. 2013).

a) Effet des CSA sur l’inhibition de la prolifération et de la réponse des CMN

Des réactions de co-culture de CSA humaines avec des cellules mononucléées (CMN) ou

des LT activés par un mitogène (ex. Concavaline A ou phytohémagglutinine) ont permis de montrer

que les CSA inhibent de façon significative et dose dépendante la prolifération des LT et des CMN

totaux (J.-H. Kim et al. 2014; Cui et al. 2007; L. Zhang et al. 2017). Un faible ratio de CSA : CMN

(1 :100) est capable d’inhiber significativement la prolifération des CMN, alors qu’un ratio d’1 :30

permet l’inhibition drastique de la sécrétion d’IFN-J et de TNF-D. Un ratio d’1 :3 est nécessaire à

l’inhibition de la production d’IL-12 (Melief et al. 2013). De plus, l’ajout de CSA humaines à une

lignée de macrophages murins stimulés par le LPS (ratio 1 : 10) inhibe la sécrétion d’IL-1E, de

TNF-Det d’IL-6.

En raison de leurs propriétés immunomodulatrices les CSA constituent un outil thérapeutique

potentiel pour plusieurs maladies inflammatoires chroniques et/ou auto-immunes.

b) Les CSA constituent un outil thérapeutique pour les maladies auto-immunes

Les CSA, via l’inhibition des Th1/Th17 et des cytokines IL-1E et IL-6, ont un effet positif sur

certaines maladies auto-immunes (X. Li et al. 2016; M.-J. Park et al. 2015; Y. Zhou et al. 2011).

Les CSA inhibent le rejet de greffe et induisent la tolérance (Larocca et al. 2013).

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La polyarthrite rhumatoïde (PR)

La PR est une maladie auto-immune et chronique qui affecte les articulations. Elle se traduit

par une inflammation chronique des articulations liée à une infiltration massive de cellules

inflammatoires dans la membrane synoviale.

Les CSA ont montré une efficacité dans l’inhibition de l’inflammation médiée par les CMN issues

de patients atteints de PR, en inhibant le nombre de cellules sécrétant l’IL-17 (Th17) et en

amplifiant le nombre de cellules sécrétant TGF-E (Treg) (Baharlou et al. 2017). D’autres chercheurs

ont montré des résultats similaires chez la souris (González et al. 2009). En plus de leur capacité à

inhiber la population de Th17 pro-inflammatoire, les CSA sont capables de les rendre régulatrices

en leur faisant secréter de l’IL-10 et ainsi d’inhiber l’inflammation et la sévérité de la maladie

(Lopez-Santalla et al. 2015). Très récemment, l’injection de 2. 10⁶ CSA humaines (pendant 5 jours)

chez des souris atteintes de PR, a montré une réduction des cytokines inflammatoires plasmatique

ainsi qu’une augmentation des Treg dans le sang périphérique et dans la rate. Après analyse, les

CSA injectées en intraveineux ont été retrouvés dans l’articulation, ce qui suggère que les CSA sont

attirées vers les sites inflammatoires pour exercer leurs actions immunomodulatrices (L. Zhang et

al. 2017). Les CSA sont aussi capables d’induire des monocytes anti-inflammatoires sécrétant l’IL

-10, retardant ainsi le déclenchement de la PR (Lopez-Santalla et al. 2016). Clairement, les CSA

influencent le phénotype inflammatoire des cellules en modifiant leur phénotype inflammatoire vers

un phénotype plutôt tolérogène.

De façon intéressante, l’effet thérapeutique des CSA dépend de l’avancée de la maladie. Des

CSA injectés précocement sont capables de stopper la progression de la maladie (inhibition de la

sécrétion de l’IL-6, l’IL-17, du TNFD et de l’IFNJ), alors que des CSA injectées à un stade très

avancé de la maladie n’ont aucun effet thérapeutique et semblent même aggraver la maladie (Kim et

al. 2014).

La sclérose en plaques

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire chronique et auto-immune

responsables de la démyélinisation de la substance blanche du système nerveux central (SNC), avec

pour conséquences une paralysie progressive.

L’administration (en IP ou en IV) de CSA murines dans un modèle murin de sclérose en

plaques retarde le déclenchement de la maladie, réduit la démyélinisation ainsi que l’inflammation

du SNC. L’effet dépend de la dose de CSA injectées. Après injection, les CSA ont été retrouvées

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dans la moelle épinière, le cerveau et les ganglions lymphatiques (Constantin et al. 2009; Payne et

al. 2013). Une autre publication a montré que des CSA d’origine humaines, injectées par la veine

porte ont été localisées dans la rate des animaux malades, et ont provoqué une diminution de la

population des Th17 associée à une amplification des Treg spléniques, ce qui a entraîné une

réduction significative des lésions neurologiques (Jia Li et al. 2017). L’administration de CSA chez

la souris atteinte de sclérose en plaques a significativement réduit l’infiltration des cellules

inflammatoires dans le SNC et l’expression des cytokines inflammatoires plasmatiques (Semon et

al. 2014). La réduction des lésions neurologiques n’est pas juste liée à une inhibition de

l’environnement inflammatoire mais aussi à la capacité des CSA à régénérer ce tissu. En effet, les

CSA (via la sécrétion de E-FGF et BDNF entres-autres) induisent la neuro-régénération et

l’augmentation du nombre de progéniteurs endogènes capables de se différencier en

oligodendrocytes, responsables de la synthèse de la myéline (Constantin et al. 2009). Les CSA

injectés expriment activement la molécule d’adhésion D-integrin (CD49d), une des sous-unités de

VLA-4, le ligand de VCAM-1, leur permettant ainsi d’adhérer à l’endothélium du SNC

inflammatoire et de s’y accumuler (Constantin et al. 2009).

c) Le « Homing » des CSA

La capacité des CSA à migrer et à coloniser des tissus s’appelle le « Homing ». Ce

phénomène est rendu possible par l’expression des récepteurs de facteurs trophiques comme CCR1,

CCR7, CCR9, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7 mais aussi des récepteurs de facteurs de

croissance. Les CSA et les MSC au sens large migrent suivant le gradient de concentration en

réponse aux chémokines et cytokines. Des expériences menées in vitro ont montré que les CSA

/MSC migrent en réponse à différentes chémokines [Rantes (CCL5), MCP-1 (CCL2), MIP-3E

(CCL19), CCL20, SDF-1D (CXCL12), CXCL8, CX3CL1] et facteurs de croissance (EGF, EFGF,

HGF, TGF-E1, IGF-1, PDGF-AB et TNFD). D’ailleurs une stimulation préalable des cellules aux

TNFD amplifie leurs capacités migratoires en réponse à ces facteurs (Baek, Kang, et Ra 2011;

Honczarenko et al. 2006; Sordi et al. 2005; Q. Li et al. 2013). De façon intéressante, un nombre de

passage élevé (12 à 16 passages) provoque une perte d’expression des récepteurs de surface qui est

accompagné d’une réduction de l’expression d’ICAM et VCAM (Honczarenko et al. 2006). Ceci

peut avoir pour conséquence une inhibition de l’interaction entre les CSA/MSC et les cellules de

l’immunité, engendrant une réduction des propriétés immunomodulatrices des cellules souches.

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La découverte des CSA injectées en IV ou en IP au sein des sites lésés et inflammatoires nous laisse

supposer que les CSA ont besoin d’être à proximité de leurs cibles afin d’exercer

l’immunomodulation et la régénération. Le contact n’étant pas indispensable, l’environnement local

et systémique généré par les CSA semble être important.

d) Mécanisme d’action des CSA

Un des mécanismes de régulation possible est l’action des CSA sur la fonction même des CPA en

modulant la maturation phénotypique, la sécrétion de cytokines inflammatoires et la présentation de

l’antigène par les CPA (Payne et al. 2013). La modulation des CPA entraine l’inhibition de

l’induction des Th1/Th17 pro-inflammatoires et la polarisation des Treg.

Comme pour les MSC de la MO, les CSA immunomodulent la réponse immunitaire à travers

l’interaction cellule-cellule et/ ou par la sécrétion de facteurs solubles. Les CSA, séparé des LT par

un filtre, sont quand même capables d’inhiber la prolifération des LT, via la sécrétion de la PGE2

(Cui et al. 2007). Le milieu conditionné à lui seul est capable d’immunomoduler la réponse

cellulaire.

Ainsi, en condition pathogénique, l’injection des CSA issues de sujets sains, est capable

d’inhiber l’inflammation induite par des LT activés comme les Th17 (sécrétant l’IL-17) et les

Th1 (sécrétant IFNJJ et TNFD), les macrophages (sécrétant l’IL-1E) et d’amplifier le nombre

de LT régulateurs (sécrétant l’IL-10 et le TGFE).

Dans le document Régulations fonctionnelles des lymphocytes T par les cellules souches adipocytaires : implication dans l’inflammation chronique et l’insulinorésistance du tissu adipeux du sujet obèse (Page 98-101)