Les lncRNAs comme biomarqueurs

5.1.1 Généralités

La découverte d’une plus grande spécificité cellulaire et tissulaire des lncRNAs ainsi que leur capacité à établir de multiples interactions rend possible leur utilisation comme biomarqueurs et cibles thérapeutiques potentielles (Tableau 7). L’utilisation de ncRNAs comme biomarqueurs diagnostiques et pronostiques présente des avantages par rapport aux mRNAs traduits en protéines (Wapinski and Chang, 2011 ; Wahlestedt, 2013). Par rapport aux mRNAs dont les niveaux d’expression ne sont que le reflêt indirect de l’activité fonctionnelle de la protéine active, le niveau d’expression des lncRNAs mesure exactement l’activité de ces molécules. A l’inverse des mRNAs qui sont exprimés par de nombreux sous-types de tumeurs malignes, les lncRNAs semblent présenter une plus grande spécificité cellulaire et tissulaire. De plus, les lncRNAs sécrétés ou libérés par les cellules tumorales apoptotiques ou nécrotiques peuvent être détectés dans le sang, le plasma, la salive et l'urine (Tong and Lo, 2006 ; Ayers, 2013). En outre, les lncRNAs sont souvent stables dans le sérum humain et peuvent de ce fait être mesurés par les techniques non-invasives individuelles (qPCR) ou pangénomiques (RNA-seq). Enfin, il semble exister une corrélation significative entre les niveaux d’expression des lncRNAs circulants et les altérations génomiques, épigénétiques ou transcriptionnelles observées dans les tumeurs malignes.

5.1.2 Les lncRNAs comme biomarqueurs dans divers types de cancers

 Sein : Hormis ANRIL et MALAT1, les principaux autres lncRNAs oncogéniques dérégulés dans les cancers du sein sont UCA1, LSINCT5, LncRNA-Smad7,

LOC554202, lncRNA-JADE, PTV1, CYTOR, treRNA, HOTAIR, HOTAIRM1,

BCYRN1/BC200, EFNA3, NEAT1, CCAT2, SOX2OT, ANRASSF1, MIR31HG, SPRY4-

IT1, ARA, DSCAM-AS1, α-HIF, BCAR4 et FAL1. Les LncRNAs oncosuppresseurs

dérégulés comprennent GAS5, PTENP1, Zfas1, Xist, NKILA et LIMT. Les lncRNAs

lncRNAs associés spécifiquement au sous-type basal-like apparaissent sous-exprimés (van Grembergen et al., 2016). HOTAIR est significativement surexprimé dans les cancers du sein HER2+ et HOTAIRM1 dans les cancers basal-like (Su et al., 2014). La surexpression de LINC00472 est significativement corrélée avec un risque moindre de récidive et de mortalité (Shen et al., 2015). La surexpression de NKILA est associée à un bon pronostic (Liu et al., 2015b) et la sous-expression de SNHG17 est corrélée à une plus longue survie (Zhao et al., 2014). La surexpression d’a-HIF est un facteur de mauvais pronostic dans les cancers du sein (Gutschner and Diederichs, 2012).

 Œsophage : Les lncRNAs CCAT2 et PCAT1 sont surexprimés dans les carcinomes oesophagiens et corrélés à un pronostic défavorable (Chen et al., 2014b).

 Estomac : HOTAIR, CCAT1, GHET1, MALAT1, PVT1, ANRIL, HULC, GACAT1/2/3,

H19 et SUMO1P3 sont surexprimés dans les carcinomes gastriques et les lncRNAs

oncosuppresseurs MEG3 et GAS5 sont sous-exprimés. Ce profil est souvent associé à l’existence de métastases ganglionnaires et viscérales (Hajjari et al., 2013a ; Sun et al., 2013 ; Mei et al., 2013 ; Fang et al., 2015).

 Intestin : Les principaux lncRNAs impliqués la cancérogénèse colique sont MALAT1,

H19, CCAT1, uc.73, CCAT2, HOTAIR, PRNCR1, PVT1, CRNDE, GAS5 et lincRNA- p21 (Hu et al., 2014b). La surexpression de HOTAIR, MALAT1 et uc.73 est observée

dans les carcinomes colorectaux de stade avancé présentant des métastases hépatiques (Sana et al., 2012).

 Foie : HULC, H19, MALAT-1 et HOTAIR sont les principaux lncRNAs surexprimés dans les hépatocarcinomes (CHC) (Xie et al., 2013 ; Hu et al., 2014a). De plus,

HOTAIR est un biomarqueur pronostique de récidive après transplantation hépatique

(Yang et al., 2011c). HOTTIP et HOXA13 sont également surexprimés et leurs niveaux d’expression sont corrélés à la progression tumorale, la survenue de métastases et la survie (Quagliata et al., 2014b). HEIH est un autre lncRNA surexprimé dans les CHC et un facteur pronostique indépendant associé à la récidive (Yuan et al., 2012).

 Poumon : MALAT1 est un biomarqueur pronostique clé d’évolution métastasique dans les adénocarcinomes pulmonaires (Gutschner et al., 2013a,b). HOTAIR est fortement surexprimé dans les carcinomes pulmonaires non à petites cellules (CPNPC) de stade avancé ou comportant des métastases ganglionnaires (Chen et al., 2014a). BANCR et

TUG1 sont sous-exprimés dans les CPNPCs et leurs faibles niveaux d’expression sont

associés à un stade TNM avancé, une grande taille tumorale et une survie globale réduite (Sun et al., 2014b ; Zhang et al., 2014c).

 Glioblastome : Le lncRNA oncogénique le plus surexprimé est CRNDE et le lncRNA oncosuppresseur MEG3 est sous-exprimé dans les glioblastomes (Graham et al., 2011 ; Ellis et al., 2012). H19 et le miRNA miR-675 appartiennent à une voie de signalisation majeure impliquée dans la progression tumorale des glioblastomes et la surexpression de H19 est observée dans les gliomes de haut grade (Shi et al., 2014).

 Vessie : UCA1, H19, TUG1, Linc-UBC1, MALAT1, CUDR, HIF1α-AS et linc-UBC1, sont surexprimés dans les carcinomes de vessie et activent les voies de signalisation PI3K-Akt et Wnt/β-caténine (Zhang et al., 2013 ; Wang et al., 2014d). Le lncRNA oncosuppresseur MEG3 est sous exprimé. Le dosage de UCA1 dans les urines s’est avéré être particulièrement utile pour les patients atteints de tumeurs vésicales superficielles de grade G2/G3 et présentant un risque élevé d'invasion musculaire.

 Prostate : PCA3, PCGEM1, PCAT1 et ANRIL sont fortement surexprimés dans les carcinomes de la prostate (Walsh et al., 2014 ; Crea et al., 2014b ; Fang et al., 2016a).

PCA3 peut être détecté dans les tissus tumoraux prostatiques, l'urine et/ou les

sédiments urinaires. Sa spécificité est plus élevée que celle du biomarqueur classique PSA (Ploussard et al., 2011). Le dosage de PCA3 pourrait être utilisé comme un test urinaire non invasif destiné au dépistage à grande échelle des carcinomes prostatiques et à la prédiction de leur agressivité (Roobol et al., 2010).

 Peau : BANCR est surexprimé dans les mélanomes malins et favorise la prolifération et l’invasion des cellules mélanocytaires atypiques via l’activation des voies ERK1/2 et JNK MAPK. Sa surexpression est corrélée à un taux de survie plus faible (Li et al., 2014c).

 Ovaire : HOTAIR, HOST2, MALAT1 et LSINCT5 sont surexprimés dans les tumeurs ovariennes et fortement corrélés à un stade FIGO avancé, un grade histologique élevé, la survenue de métastases ganglionnaires et une survie globale réduite (Qiu et al., 2014a).

 Pancréas : SNHG8, PVT1, H19, HOTAIR, MIAT, GAS5, LINC00261, LINC00152,

HNF1A-AS1 et AFAP1-AS1 apparaissent dérégulés dans les cancers pancréatiques

LncRNA Taille Locus Mécanismes et fonctions Nature Cancer Références

ANRIL 3.9 kb 9q21.3 répression en cis du locus CDKN2A/2B via PRC1/PRC2

HOTAIR 2.2 kb 12q13.13 répression multigénique en trans via PRC2/LSD1

oncogène prostate, sein, poumon colon, ovaire, foie oncogène sein, foie, poumon,

estomac, colon

Aguilo et al. (2016)

Hansji et al. (2014)

MALAT1 8 kb 11q13.1 modulation de l’épissage alternatif oncogène sein, colon Gutschner et al. (2013a)

H19 2.3 kb 11p15.5 empreinte génomique oncogène sein, vessie, col, colon, foie, pancréas

Matouk et al. (2014)

UCA1 1.4 kb, 2.2 kb, 2.7 kb 19p13.12 régulation du cycle cellulaire via CREB oncogène sein, vessie Li et al. (2014b)

NEAT1 3.7 kb, 23 kb 11q13.1 régulation transcriptionnelle et post- transcriptionnelle

oncogène prostate, sang Zeng et al. (2014)

HULC 0.5 kb 6p24.3 interacteur de CREB oncogène foie, colon, estomac, pancréas

Zhang et al. (2015)

KCNQ1OT1 91.5 kb 11p15.5 empreinte génomique oncogène estomac, colon Kanduri, 2011

CCAT1 2.6 kb, 5.2 kb 8q.24 régulation de Myc oncogène foie, estomac, colon Deng et al. (2015)

CCAT2 0.34 kb 8q24.21 Régulation transcriptionnelle oncogène sein, poumon, colon Ling et al. (2013)

BC200 0.2 kb 2p21 modulation de la traduction oncogène multiples Iacoangeli and Tiedge. (2013)

SRA 2 kb 5q31.3 régulation via les hormones stéroïdes et PRC2 oncogène prostate, sein, ovaire Novikova et al. (2012)

TUG1 6.7 kb 22q12.2 interaction avec PRC2 et répression génique oncogène vessie, poumon Nakagawa et al. (2012)

anti-NOS2A 1.9 kb 17q23.2 répression de Nos2A oncogène cerveau Korneev et al. (2008)

CRNDE 10.3 kb 16q12.2 interaction avec PRC2 et CoREST régulation par l’insuline et IGF

oncogène estomac, colon, cerveau, ovaire

Liu et al. (2016b)

CUDR 2.2 kb 19p13.12 résistance médicamenteuse oncogène poumon, vessie, col, estomac, colon

Pu et al. (2015)

HEIH 1.6 kb 5q34.3 répression des gènes cibles de PRC2 via EZH2 oncogène foie Zhang et al. (2015)

ncRAN 2 kb 17q25.1 interaction avec N-myc oncogène vessie, estomac, colon, cerveau

Buechner et al. (2012)

PCA 2, 4 et 23 kb 9q21.2 signalisation du RA oncogène prostate Crea et al. (2014b)

PCAT1 7.8 kb 8q24.21 inhibition de la recombinaison homologue oncogène prostate Wen et al. (2016)

PCGEM 27 kb 2q32 activation des gènes régulés par le RA oncogène prostate Prensner et al. (2014b)

PCNA-AS1 384 bp 20p12.3 accroissement de la stabilité du mRNA de PCNA oncogène foie, estomac Yuan et al. (2014)

PlncRNA-1 245 pb 21q22.12 interaction avec le RA oncogène prostate Fang et al. (2016)

PRNCR1 13 kb 8q24.22 activation des gènes régulés par le RA oncogène prostate Prensner et al. (2014b)

PVT1 >300 kb 8q24 Répression épigénétique, MYC, miR-200, Rspo1 oncogène foie, sein, ovaire, estomac, poumon

Colombo et al. (2015)

SChLAP1 224.8 kb 2q31.3 inhibition de la fixation aux complexes SWI/SNF oncogène prostate Atala. (2014)

AK126698 3.8 kb 1q24.2. résistance au cisplatine via la voie Wnt oncogène poumon Yang et al. (2013b)

BANCR 693 bp 9q21.11 régulation de la voie MAPK oncosuppresseur peau, rétine, poumon Liu et al. (2016a)

GAS5 lncRNAs et snoRNAs 1q25.1 régulation hormonale oncosuppresseur sein, prostate, estomac, col, rein

Sun et al. (2014a)

LET 2.6 kb 15q24.1 répression par HDAC3 sous hypoxie oncosuppresseur poumon, foie, estomac, colon

Liu et al. (2016c)

LincRNA-p21 3 kb 6p21.2 répression de gènes induits par TP53 via hnRNP-K

oncosuppresseur poumon, estomac, colon, sang

MEG3 1.6 kb 14q32.2 activation de la voie p53 oncosuppresseur prostate, vessie, hypophyse, cerveau

Guo et al. (2016)]

PTEN-P1 4 kb 9p13.3 augmentation de l’expression de PTEN oncosuppresseur prostate, TD Deng and Sui. ( 2013)

XIST 19 kb Xq13.2 empreinte génomique, inactivation du chromosome X, fixation à PRC2

oncosuppresseur sein, ovaire, col Lee. (2009)

Tableau 7 : Principaux lncRNAs pouvant représenter des biomarqueurs et des cibles thérapeutiques potentiels (D’après Wahlestedt, 2013 ; Roshan et al. ; 2013). Pages 152-153-154.