Lipolyse

À l’inverse de la lipogenèse, la lipolyse va permettre la dégradation des triglycérides en acide gras non estérifiés permettant, une fois libérés dans le sang, leur utilisation comme source d’énergie par les différents tissus de l’organisme.

Figure 9 : Modèles de formation des gouttelettes lipidiques à partir du réticulum

endoplasmique (RE). Modèle 1 : les lipides se déposent entre les deux feuillets de la membrane du RE. Après avoir atteint une quantité critique, la gouttelette lipidique se forme à partir d’un seul feuillet de la membrane du RE. Par la suite, elle peut être libérée dans le cytosol ou rester attachée au RE. Modèle 2 : la formation de la gouttelette est similaire au modèle 1, mais elle est excisée de la membrane du RE et les deux feuillets de la membrane du RE contribuent à la formation de la membrane mono-couche de la gouttelette lipidique. Illustration d’après (Sepp D. Kohlwein 2012)

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L’hydrolyse des triglycérides intracellulaires va produire séquentiellement un diacylglycérol, un monoacylglycérol et un glycérol, permettant de libérer un acide gras non estérifié à chaque étape. Chacune de ces étapes est contrôlées par une lipase différente : la triglycéride lipase (ATGL), la lipase hormono-sensible (LHS) et la monoglycéride lipase (MGL). De plus, lors de la lipolyse, les gouttelettes lipidiques de l’adipocyte entreprennent une importante réorganisation structurelle impliquant des protéines associées aux gouttelettes lipidiques (périlipines), des lipases (ATGL et LHS) et divers cofacteurs (CGI-58/ABHD5)

I.6.1 Lipase hormono-sensible

In vitro, la LHS catalyse l’hydrolyse des triglycérides en diglycérides et des diglycérides en monoglycérides. Contrairement aux autres lipases des triglycérides connues chez les mammifères, la LHS est activée par phosphorylation réversible des résidus sérine par la PKA et inhibé par phosphorylation de la protéine kinase stimulée par l’AMP (AMPK) (Bezaire and Langin, 2009; Krintel et al., 2008). Une étape importante dans l’activation de la lipolyse est la translocation de la LHS du compartiment cytosolique à la surface de la gouttelette lipidique, ce qui est rendu possible par la phosphorylation de la PKA qui permet une augmentation de la surface hydrophobique de la LHS (Krintel et al., 2009).

I.6.2 Adipose triglycéride lipase

Les caractéristiques de cette lipase ont été décrites assez récemment (Zechner et al., 2009). Elle est une hydrolase lipidique à la typologie de repliement peu commune et qui diffère des autres lipases classiques. La région C-terminale de la protéine est essentielle pour sa localisation sur la gouttelette lipidique, et joue un rôle inhibiteur de l’activité catalytique en interférent avec le cofacteur CGI-58/ABHD5 (Schweiger et al., 2008). In vivo, il apparait qu’ATGL est la lipase la plus importante du tissu adipeux blanc faisant de LHS la lipase principale des diglycérides (Zechner et al., 2009; Zimmermann et al., 2004) (Figure 10).

Les souris invalidées pour ATGL, montrent une forte diminution de la lipolyse dans les adipocytes et une obésité faisant rapidement son apparition (Haemmerle et al., 2006). Le métabolisme global de ces souris montre une incapacité à mobiliser les acides gras entraînant

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une thermorégulation déficiente, une dépense énergétique réduite durant le jeûne et une lipolyse stimulée par l’exercice diminuée (Huijsman et al., 2009).

I.6.3 Monoglycéride lipase

La MGL est une sérine hydrolase qui est requise dans l’hydrolyse finale des monoglycérides produits par la LHS. La MGL hydrolyse les liaisons ester en position sn-1 (Lafontan and Berlan, 1993) et sn-2 des triglycérides sans préférence de position. La lipolyse est diminuée dans les modèles murins MGL-/-, mais elle est compensée partiellement par une faible activité de la LHS sur les monoglycérides (Taschler et al., 2011) (Figure 10).

I.6.4 Protéines associées aux lipases

La lipolyse est un mécanisme finement régulé. En dehors des lipases, d’autres protéines sont essentielles à ce mécanisme et permettent de faire un lien entre les lipases et les tryglicérides accumulés dans la gouttelette lipidique.

I.6.4.1 Adipocyte protein 2 (aP2)/FABP4

aP2, aussi appelée FABP4 est la protéine la plus fortement exprimée par l’adipocyte. Elle est impliquée dans le trafic intracellulaire des acides gras et va agir comme une chaperonne facilitant leur captation et la lipolyse (Furuhashi and Hotamisligil, 2008). Lorsque LHS est phosphorylée par la PKA et qu’aP2 est lié à un acide gras, LHS et aP2 vont former un complexe moléculaire qui sera transloqué du cytoplasme vers la gouttelette lipidique (Smith et al., 2007). Les souris aP2-/- ont des capacités lipolytiques réduites (Coe et al., 1999; Scheja et al., 1999), faisant d’aP2 une cible thérapeutique potentielle pour le traitement du diabète de type 2 (Furuhashi et al., 2008).

Triglycéride Diglycéride Monoglycéride Glycérol

Acide gras libre Acide gras libre Acide gras libre ATGL HSL MGL

Figure 10 : Illustration schématique de la voie lipolytique. ATGL, HSL et MGL agissent en

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I.6.4.2 ABDH5/CGI-58

ABDH5 est un activateur spécifique de l’ATGL (Lass et al., 2006). Dans les adipocytes dont la lipolyse n’est pas stimulée, ABDH5 se lie aux gouttelettes lipidiques par son interaction avec la périlipine. Lors de l’activation de la lipolyse, ABDH5 se dissocie de la périlipine, interagit avec l’ATGL permettant l’activation de l’hydrolyse des triglycérides (Miyoshi et al., 2007; Yamaguchi et al., 2007).

I.6.4.3 Périlipines

Les périlipines sont des protéines fortement exprimées dans les adipocytes, et qui vont recouvrir la gouttelette lipidique. On les retrouve dans les autres types cellulaires qui stockent et qui utilisent des lipides comme les hépatocytes, ou les autres types d’adipocytes. La périlipine A est l’isoforme majoritaire des adipocytes, et est phosphorylée lors de l’activation du processus lipolytique. La phosphorylation de la périlipine libère ABDH5 permettant la formation du complexe ABDH5/ATGL ce qui enclenche le processus de lipolyse (Granneman et al., 2009). Néanmoins, les mécanismes précis de cette étape restent inconnus. On observe une chute très importante de la lipolyse dans les souris dont l’expression de la périlipine A a été invalidée (Girousse and Langin, 2012).