Liaisons halogénures

3.8.1 liaison halogénure de carbone shaloalkane déshalogénase

Le laboratoire Merck a développé un énantiomère R-ester éthylique d’indole, intermédiaire de la synthèse d’antagoniste des récepteurs de la prostaglandine D2 en utilisant une lipase de pseudomonas fluorescens comme catalyseur. L’excès énantiomérique du produit a été supérieur à 99% (102).

Figure 25: Synthèse de R-ester éthylique d’indole par catalyse asymétrique (102).

3.2.1.2 Oxydoréductases

Les oxydoréductases sont des enzymes qui catalysent les liaisons carbonyle C=O et les doubles liaisons C=N en les transformant en alcools chiraux et en amines respectivement (104). La classe la plus utile parmi les oxydoréductases est l’alcool déshydrogénase, nommé aussi la cétoréductase ou le carbonyle réductase (105). L’alcool déshydrogénase extraite du foie du cheval réduit le carbonyle en alcool en présence des coenzymes NAD (P)⁺ (forme oxydé du nicotinamide adénine dinucléotide (phosphate)) en tant que capteur d’hydrure, et NAD(P)H (forme réduit) comme donneur d’hydrure (29,104).

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Figure 26: Synthèse de S-Duloxétine par alcool déshydrogènase (106,107).

3.2.1.3 Les lyases

Les lyases permettent l’hydrocyanuration des aldéhydes, cette réaction biocatalytique a généré le cyanohydrine avec un excès énantiomérique excellent (102). La préparation du R-cyanohydrine a été effectuée par addition nucléophile de cyanure à un carbonyle en utilisant le R-Hydroxynitrile lyase (R-HNL) (108,109). Le cyanohydrine énantiopur est la source de plusieurs composés contenant un ou plusieurs centres de chiralité comme les acides α-hydroxycarboxyliques, les acides α-aminés, les 1,2-aminoalcools, 1,2 diamines, etc (109).

L’hydroxynitrile lyase est impliquée dans la synthèse de différents produits pharmaceutiques. Parmi ces produits qui ont été préparés avec un excellent excès énantiomérique ; on trouve les antibiotiques à large spectre de la famille des phénicolés : le thiamphénicol et le florfénicol. Le substrat a subi une addition de cyanure pour former un intermédiaire énantiopur 4-méthylsulfanyl-mandélonitrile qui va donner par la suite le thiamphénicol ou florphénicol ; l’enzyme est éliminée par filtration (108).

Figure 27: Synthèse totale de thiamphénicol et florphénicol (108).

3.2.1.4 Les transférases

Les transférases sont des enzymes qui catalysent les réactions basées sur le transfert d’un groupe chimique par substitution nucléophile. Ce groupe chimique peut être un méthyl, hydroxyméthyle, glycosyle, acyle, alkyle, phosphate et sulfate (110). D’après le type du groupe chimique transféré, les transférases sont divisées en 9 sous groupes : les méthyltransférases, glycosyl transférases, les phosphotransférases, etc (111). Les transférases ne sont pas beaucoup utilisées en echelle industrielle (110).

3.2.1.5 Les isomérases

Les isomérases sont des enzymes qui catalysent les changements de réarrangement géométrique au niveau de la molécule (112). Les isomérases sont divisés en 6 sous groupes selon la chimie des réactions qu’elles catalyse (113). On distingue trois groupes de réactions (114):

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3.2.2 Catalyseurs chimiques :

3.2.2.1 Réaction d’hydrogénation asymétrique, et réaction de réduction

L’hydrogénation asymétrique catalytique consiste à l’hydrogénation des alcènes (C=C), des cétones (C=O), et des imines (C=N) par un hydrogène gazeux pour former des composés chiraux ; les alcanes, les alcools et les amines respectivement (115). Cette méthode de synthèse est basée sur l’utilisation des métaux et des ligands dont la correspondance doit être la meilleure pour une catalyse efficace (115). Les phosphines chiraux se sont les meilleurs ligands qui permettent une haute énantiosélectivité. Il existe plusieurs phosphines dont 1,2-bis- (o-anisylphénylphosphino) éthane (DIPAMP) préparé par Knowles (prix Nobel en 2001) en 1975, et 2,2’-bis(diphenylphosphino)-1,1’-binaphthyl (BINAP) préparé par Noyori (prix Nobel en 2001) en 1980 sont les plus connus (116).

Le premier médicament synthétisé par hydrogénation catalytique était l’acide aminé L-DOPA (traitement de la maladie de parkinsonien) par Knowles et ses collaborateurs en utilisant le DIPAMP recombiné à un métal (le rhodium). Cette synthèse a mené à la formation de 97,5% de D-DOPA qui va être convertie en L-DOPA par hydrolyse acide (117).

3.2.2.2 Réaction d’oxydation asymétrique

L’oxydation asymétrique permet la formation des composés énantiopurs oxygénés. Cette méthode met en jeu une variété de réactions à savoir : hydroxylation, époxidation, dihydroxylation, et aminohydroxylation (118). L’oxydation asymétrique qui a eu un grand succès était la dihydroxylation cis asymétrique d’oléfine réalisée par Sharpless en 1980. Dans cette réaction Sharpless utilise le tétraoxyde d’osmium comme oxydant et deux ligands nucléophiles les dérivés de la quinine et la quinidine pour accélérer la réaction. Les deux énantiomères dihydroxylés sont obtenus selon la configuration du ligand, et leurs rendements c’étaient environ 85% à 90% (99).

L’acide naproxène, anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) est l’un des médicaments synthétisé par dihydroxylation asymétrique de Sharpless. L’énantiomère (S) du naproxène est obtenu en utilisant l’AD-mix-α (des traces de ligand et du sel d’osmium mélangé avec ferrocyanure et carbonate). L’excès énantiomérique était d’environ 98% (119).

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3.2.2.3 Formation asymétrique de liaison carbone-carbone

La synthèse asymétrique par formation de liaison C-C est devenue une méthode performante pour la préparation des composés complexes optiquement actifs. Avant, l’énantiosélectivité de la réaction de formation de C-C est améliorée par l’utilisation des catalyseurs métalliques, et biocatalyseurs. Pendant ces cinq dernières années des organocatalyseurs ont été mis au point à cet effet. Il existe de nombreuses réactions organocatalytiques conduisant à la formation de liaison C-C telles que l’addition d’aldol, l’addition de Mannich, cycloaddition, hydroacylation, addition conjuguée ( ou 1.4-addition, ou Michael addition), etc (120). Parmi ces réactions, l’addition conjugué est considérée la plus utile, étant donné qu’elle fait intervenir un grand nombre de catalyseurs pour l’activation du carbonyle α, β-insaturé par différentes voies catalytiques, comme l’activation covalente par des carbènes N-hétérocycliques ou liaison hydrogène ( ou activation non covalente) par l’hydroxyacide, l’acide phosphorique, l’amide, l’urée, thiourée, etc (121).

L’addition conjuguée est l’addition d’un nucléophile (donneur) au β-carbonyle d’une oléfine déficitaire en électron (accepteur), conduisant à la formation d’un intermédiaire stable le carbanion. Ce dernier subira après une protonation ou addition d’un électrophile pour donner le produit final (122). Jorgensen et ses collaborateurs ont utilisé cette méthode pour la synthèse de warfarin, un anticoagulant oral. Ce dernier est préparé par l’addition d’un 4-hydroxycoumarine au benzylidène acétone en présence d’un organocatalyseur imidazolidine chiral. Le warfarin est obtenu avec un ee d’environ 55% à 60% (123).

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