Exigence de l’Union Européen

Les directives des études à effectuer pour une demande d’AMM sont décrites dans les lignes directrices sur la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments à usage humain contenu dans le volume III du règlement formulé par les différents groupes du travail du comité des spécialités pharmaceutiques (CPMP). Les lignes directrices européennes sont disponibles sur le site de l’agence européenne pour l’évaluation des médicaments (EMEA) qui vise à harmoniser les politiques de santé du tous les pays de l’union (157). Le processus de la demande d’AMM est basé sur deux procédure (158):

 Autorisation centralisée : appelée également autorisation communautaire, elle est valable dans toute l’UE et dans les états de l'association européenne de libre-échange (AELE) et de l’espace économique européen (EEE) qui sont l’Islande, Liechtenstein et Norvège. La procédure centralisée est indispensable pour les médicaments à usage humain tels que la thérapie génique, la thérapie par les cellules somatiques, les médicaments issus de l’ingénierie tissulaire, les médicaments dérivés du génie génétique, les traitements du VIH, du cancer, du diabète, des troubles neurodégénératifs, et des dysfonctionnements du système immunitaire, et les médicaments utilisés pour les maladies rares (orphelines).  Autorisation nationale : chaque état membre de l’UE a ces procédures

d’autorisation sur son territoire pour les médicaments qui ne sont pas inclus dans l’autorisation centralisée.

Les directives concernant les médicaments chiraux sont nommées « Enquête sur les substances actives chirales (CPMP/ III / 3501 / 91). La formulation de ces directives a commencé en 1991, elle a été adopté en octobre 1993, et entrer en pratique en avril 1994 (157).

1.1.1 Aspect chimique et pharmaceutique

Les aspects chimiques des données nécessaires pour renforcer les preuves d’une demande d’AMM d’un nouveau produit ont été décrites dans les lignes directrices originales

règlement. Ces données ont été mises à jour dans la note d’orientation sur la chimie des nouvelles substances actives (CPMP / QWP / 130/96). Les exigences sur les substances chirales complètent ces données (157).

1.1.2 Synthèse de la substance active

Les exigences de la synthèse d’un seul stéréoisomère sont identiques aux autres nouvelles substances. Néanmoins, une grande considération doit être portée à l’étape de l’introduction du centre stéréogène, et au maintient de la forme stéréochimique. Ces étapes doivent être décrites en détails. Les procédés analytiques permettant de déterminer les composés chiraux sont d’une importance majeure et doivent être validées. Le médicament synthétisé doit être caractérisé en terme d’identité, des substances apparentées et autres impuretés de la même manière que les autres substances pharmaceutiques, mais avec une exigence supplémentaire qui est la détermination de la pureté énantiomèrique. En cas d’utilisation des intermédiaires achetés dans la production de la substance active, des données supplémentaires sur leur synthèse doit être fournit en vue d’évaluer la présence potentielle des impuretés dans le produit final (154).

Il existe un nombre important de stratégie de synthèse, et les données à fournir se diffèrent selon la voie de synthèse choisie. Une description détaillée des matériaux de départ doit être effectué qu’il que soit le produit (racémique ou énantiomère pur), en incluant la pureté stéréochimique déterminée par des méthodes analytiques stéréospécifiques validées. Le rapport énantiomèrique optimal doit être atteint dans le cas d’un racémique ou d’un mélange non racémique. Dans le cas où l’énantiomère désiré est obtenu par isolement, les informations concernant l’étape de la résolution doivent être fournit avec le nombre de cycle (154).

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1.1.3 Qualité de la substance active

Dans le cas de l’isolement de l’énantiomère désiré, l’antipode est considéré comme impureté. L’identité et la pureté stéréochimique de la substance active doit être prise en compte. Le fabriquant doit choisir la technique appropriée pour démontrer la pureté stéréochimique selon l’utilisation attendu de la substance active et la spéfication qui définit la qualité. De nombreuses techniques sont développées dans ce sens allant de plus simple comme la rotation optique, le point de fusion, la chromatographie liquide en phase stationnaire chirale ...etc au plus développées comme la dispersion optique rotative, le dichroïsme circulaire, la RMN avec réactif de déplacement chiral. Les études de validation de la technique doivent prendre en considération les limites de contrôle pour les impuretés stéréoisomères. Il est préférable de se référer à la note pour les exigences sur la validation analytique. De plus, quand il s’agit d’un racémique, il faut justifier cela en incluant la technique dans la monographie du racémique (159).

1.1.4 Le développement chimique

Il faut fournir des informations sur la structure et la configuration de la substance active. Les procédés de libération des lots doivent être validés pour assurer l’identité, et la pureté stéréochimique ou la composition énantiomérique de la substance. Les propriétés physico-chimiques de la substance doivent être également indiquées : la cristallinité, le polymorphisme, la vitesse de dissolution. En outre, la forme du racémique, si un véritable racémique ou un conglomérat doit être mentionnée en examinant son point de fusion, sa solubilité, et ses propriétés cristallines, etc (159).

1.1.5 Le produit final

Il faut justifier que le processus de la synthèse du produit fini n’engendre pas des modifications da la pureté ou du rapport énantiomérique de la substance active, et que ces modifications ne se produisent pas lors de la conservation du produit fini et des matières premières (159).

1.1.6 L’étude préclinique et clinique

1.1.6.1 Synthèse de l’énantiomère pur

La documentation et l’évaluation de la demande d’AMM d’un médicament énantiopur est la même que tout produit achiral. Des informations supplémentaires doivent être ajoutés (159):

 L’étude doit être faite avec l’énantiomère pur. Or, dans le cas où un racémique est déjà commercialisé, les études effectuées durant son développement jusqu’à la décision de synthétiser un énantiomère unique doivent être fournies ;

 La conversion de l’énantiomère désiré in vivo doit être examinée tôt pour expliquer le besoin d’utiliser des procédés bioanalytiques énantiospécifiques. Si l’antipode est formé, il doit être considéré comme impureté et évalué de la même façon que les impuretés des produits achiraux ;

 Pour les composés chiraux humains endogènes, il n’est pas indispensable d’évaluer leur élimination par des procédés énantiospécifiques ;

 Il est indispensable de déterminer la pureté énantiomérique de la substance active utilisée durant les essais précliniques.

1.1.6.2 Synthèse du racémique

Généralement la documentation d’un médicament racémique est identique à celle de tout médicament, plus les dispositions supplémentaires.

Le choix de développer un racémique au lieu de l’énantiomère, doit être justifié. Pratiquement deux cas peuvent être présentés (159):

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 En phase clinique, des tests pharmacodynamiques avec le racémique et les énantiomères doivent être faites chez l’homme, et comparés à celles effectuées chez les animaux. Les tests pharmacocinétiques et toxicologiques doivent être également réalisés.

1.1.6.3 Substitution d’un racémique par l’énantiomère pur

Le développement d’un énantiomères unique à partir de racémique déjà commercialisé doit être justifié. La documentation est la même que pour les nouvelles entités chimiques. La plupart des études réalisées avec le racémique peuvent ne pas être répétées s’elles sont adéquates. Or, des études de transition peuvent être faites afin de valider la pertinence des études exécutées avec le racémique. Parmi ces études on trouve (159):

 La comparaison de l’énantiomère et son racémique au niveau pharmacodynamique, pharmacocinétique, et toxicologique.

 Des études de dose répétée au moins pendant 3 mois pour valider la toxicité préclinique du racémique et de son énantiomère chez les espèces appropriées peut être effectuées.

 Dans les études clinique, la pharmacodynamie, la pharmacocinétique, et la toxicologie de l’énantiomère préféré chez l’homme doit être comparée avec celles de son racémique et celles effectuées chez l’animal.