DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
2 La stratégie industrielle de séparer les énantiomères
2.3.1 Cas de lévocétirizine / cétirizine
Le 4 décembre 2004, le brevet de la cétirizine a expiré. Il avait un montant total de vente atteint 1.7 milliard d’euros. L’expiration du brevet ouvre la voie à la concurrence des génériques, et fait perdre à UCB pharma sa place dans le marché des antiallergiques. Pour faire face à cette concurrence, au début de 2004 UCB pharma a lancé le dérivé isomère de la cétirizine : lévocétirizine. De même, il a fait retirer la cétirizine du marché en septembre 2004, avant l’expiration de son brevet (197).
En France ; par contre aux autres pays, les médecins inscrivent sur l’ordonnance la DCI (dénomination commune internationale) de la molécule, tandis que les pharmaciens qui substituent le princeps par le générique. Pour inciter les médecins à prescrire la lévocétirizine qui n’a pas de générique au lieu de la cétirizine dont le générique a été développé par Teva et Mylan et a obtenu son AMM, UCB pharma a pensé à retirer la cétirizine du marché 2 mois avant l’expiration de son brevet. Par conséquent, les ventes de la cétirizine vont être transférées en faveur de la lévocétirizine, ce qui permet non seulement de prolonger le brevet, mais de protéger son statut dans le marché (197).
100
La chiralité est devenue un thème important dans la recherche et le développement marketing des médicaments.
Il existe de nombreuses méthodes d’analyse, de fabrication et de séparation des énantiomères purs dont la synthèse asymétrique catalytique et la chromatographie liquide en phase stationnaire chirale sont les plus efficaces et les plus utilisés à l’échelle industrielle.
Les autorités réglementaires mondiales ont réagi au développement important de médicaments chiraux par la publication de différentes exigences. L’Union Européen a annoncé que la demande d’AMM des médicaments chiraux est la même que les médicaments non chiraux, avec quelques informations supplémentaires concernant la pureté stéréochimique du produit final et de la substance active et l’interconversion in vivo des énantiomères. Les États-Unis ont insisté sur l’étude de la chimie, de la méthodologie, et de la spécification des médicaments au début du développement par des tests stéréospécifiques et stéréosélectifs, ainsi que la justification du développement de l’énantiomère pur. En ce qui concerne le Japon, les autorités ont mentionné qu’aucun changement n’affectera la réglementation du développement des médicaments, sauf quelques données supplémentaires concernant l’étude pharmacocinétique de chaque énantiomère pour le développement de racémique et l’évaluation de leurs interconversions in vivo.
Généralement, les avantages de développer un énantiomère pur est de diminuer la dose totale, d’augmenter la sélectivité pharmacologique, et de réduire les effets indésirables ainsi que les interactions médicamenteuses.
Cependant, d’après l’étude pharmacologique faite sur la lévocétirizine et le dexlansoprazole, aucune supériorité de l’efficacité de l’énantiomère pur par rapport au racémique n’est démontré, à l’exception du dexlansoprazole dont la forme à double libération
102
RESUME
Titre: Dérivés isomères et autorisation de mise sur le marché Auteur: HMIMOU Latifa
Mots clés: Isomère, AMM, Médicament
La stéréochimie des médicaments a une influence majeure sur leurs effets pharmacologiques. Un médicament se forme d’un mélange racémique, donne des effets pharmacologiques différents selon l’affinité de chaque énantiomères pour les récepteurs du milieu biologique.
Un médicament énantiopur est un médicament contenant un seul énantiomère doté de l’activité recherchée. L’autre énantiomère toxique ou inactif est isolé par des méthodes de résolution racémique tel que l’HPLC, dont l’efficacité est la plus importante. De nos jours, de nombreux médicaments commercialisés sous forme de mélanges racémiques ont été séparés sous forme de l’un des deux énantiomères tels que la lévocétirizine et le dexlansoprazole.
Les autorités réglementaires européennes, américaines, et japonaises ont publiées des directives concernant les études supplémentaires à fournir pour l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché des médicaments chiraux, que se soit racémiques ou énantiopurs.
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ABSTRACT
Title: Isomeric derivatives and marketing authorization Author: HMIMOU Latifa
Key words: Isomer, Marketing authorization, Drug
The stereochemistry of drugs has a major influence on their pharmacological effects. A racemic drug, gives different pharmacological effects depending on the affinity of each enantiomer for receptors in the biological environment.
An enantiopur drug is a drug containing a single enantiomer with the desired activity. The other toxic or inactive enantiomer is isolated by methods of racemic resolution such as HPLC, the most effective of which is. Today, many drugs marketed as racemic mixtures have been separated into one of two enantiomers such as lévocétirizine and dexlansoprazol.
European, American, and Japanese regulatory authorities have issued guidelines for additional studies to obtain market authorization for chiral drugs, whether racemic or enantiopur.
The study of the two enantiopurs drugs and their racemics mixtures already available, pharmacologically and medico-economically, demonstrate that the enantiopur form provides little or no improvement in the benefit / risk ratio. As a result, the pharmaceutical industries choose to market a pure enantiomer after their racemic mixture has been used as a marketing development strategy to extend the patent and therefore counter the generic industries and preserve their monopoly in the market.
ﺺﺨﻠﻣ
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