LES RECEPTEURS IMPLIQUES DANS L’INTERNALISATION DU LEISHMANIA

LEISHMANIA

1. Les récepteurs du complément (CR1 et CR3)

Les récepteurs du complément CR1 et CR3 (ou Mac-1), présents à la surface des neutrophiles et des cellules phagocytaires comme les macrophages, peuvent contribuer à l’internalisation du parasite Leishmania. Ils se lient respectivement aux composants du complément C3b et iC3b. Ces derniers sont eux-mêmes capables de fixer les molécules de surface LPG et gp63, présents à la surface des parasites procycliques ou métacycliques, pour leur opsonisation (DaSilva et al, 1989). En effet, pour la gp63, il a été démontré qu’elle interagit avec le C3b et réalise sa conversion en iC3b, ligand du récepteur CR3 (Mosser et al, 1985).

Le CR3 est un hétérodimère constitué de CD11b et CD18. Il semble que ce soit le récepteur CR3 qui permette l’interaction la plus ferme entre le macrophage et le parasite, la liaison avec le CR1 étant plus transitoire de part le clivage du C3b.

L’implication du CR3 a été démontrée dans l’entrée de nombreux pathogènes. Son activation permet une production de dérivés réactifs de l’oxygène (ROS) par les macrophages (DaSilva et al, JEM, 1989) mais aussi une diminution de la signalisation par l’IFNγ et une baisse de production d’IL-12 dans les monocytes (Marth & Kelsall, 1997).

Le récepteur CR3 seul ne semble pas induire la phagocytose du parasite, puisque iC3b seule ne conduit ni à l’internalisation du parasite ni à la synthèse de ROS. Elle doit être

accompagnée de la fixation d’IgG ou de fibronectine et requiert la coopération avec d’autres récepteurs (Wright & Silverstein, 1983).

De même, CR1 contribue aussi à l’activation du CR3 en permettant la synthèse du ligand de CR3 (Rosenthal et al, 1996). En effet, lorsque le CR1 se lie à son ligand le C3b, il lie aussi un facteur du complément (le facteur I) qui est capable de convertir C3b en iC3b. La présence des éléments du complément et la coopération entre CR1 et CR3 sont essentielles pour la liaison du parasite sur les cellules phagocytaires.

2. Le récepteur Fcγ (FcγR)

Le rôle d’un autre type de récepteurs, les FcγR (Fcγ receptor), a aussi été décrit dans l’infection par des promastigotes et amastigotes de Leishmania amazonensis ou Leishmania

mexicana, notamment pour les cellules dendritiques. Ce sont des récepteurs situés sur les

cellules phagocytaires qui peuvent lier la portion Fc des anticorps et permettre l’opsonisation d’antigènes.

En absence du FcγR, des souris infectées par L. amazonensis ou L. mexicana présentent peu, voire pas de lésions, et produisent plus d’IFNγ (Kima et al, 2000). Ainsi ces récepteurs FcγR auraient un rôle négatif rendant les souris sensibles à l’infection par des parasites Leishmania. D’un autre côté, la liaison via le récepteur FcγR conduit aussi à l’expression d’IL-10, ce qui réduit la production d’IL-12, rend les macrophages infectés insensibles à l’activation par l’IFNγ et permet la survie et la réplication du parasite (Kane & Mosser, 2001 ; Thomas et Buxbaum, 2008).

Dans les cellules dendritiques, l’infection par L. major nécessite des IgG contre le parasite et les récepteurs FcγRI et FcγRIII (Woelbing et al, 2006). Les souris déficientes en lymphocytes B ou en récepteurs FcγR présentent une plus grande sensibilité en taille des lésions et charges parasitaires, une diminution de cellules dendritiques infectées, un recrutement altéré des lymphocytes T et une réduction de la production d’IFNγ. Le recrutement de DCs sur le site de l’infection coïncide de plus avec l’apparition des anticorps dans le sérum des souris C57BL/6 infectées. Pour l’infection par L. major, ce récepteur aurait donc un rôle protecteur.

Ainsi, selon l’espèce concernée du parasite Leishmania et la cellule-hôte, la contribution de ce récepteur reste controversée. D’autres récepteurs pourraient intervenir dans les cellules dendritiques, car même en l’absence d’anticorps, les parasites L. amazonensis peuvent être internalisés (Prina et al, 2004).

3. Le récepteur du mannose-fucose (MFR)

D’autres récepteurs, comme le MFR (Mannose-Fucose Receptor), peuvent aussi être impliqués (Blackwell et al, 1985). Les résidus glycoconjugués sont présents de manière importante sur les molécules de surface des parasites Leishmania. Le récepteur MFR est une lectine de type C que l’on retrouve sur des cellules phagocytaires comme les macrophages ou les cellules dendritiques myéloïdes. Des données contradictoires ont été publiées à son sujet. En effet, aucun effet additif ou de coopération n’a été observé entre CR3 et MFR sur les macrophages murins (Blackwell et al, 1985) alors qu’une coopération entre ces deux récepteurs a été observée dans des macrophages humains (Wilson and Pearson, 1988). Par ailleurs, des souris C57BL/6 déficientes pour le récepteur MFR infectées par le parasite

Leishmania donovani ont des tailles de lésion, des charges parasitaires et une réponse

cytokine analogue aux souris non mutées (Akilov et al, 2007), suggérant finalement un rôle secondaire du MFR. L’importance du récepteur MFR pourrait être liée à des stades différents du parasite. En effet, alors que des parasites de stades différents (mélange de parasites isolés dans la phase de croissance exponentielle et dans la phase stationnaire) co-localisent avec le récepteur CR3, seuls les parasites non métacycliques (isolés dans la phase de croissance exponentielle) co-localisent avec le récepteur MFR (Ueno et al, 2009).

4. Le récepteur de la fibronectine (FnR)

Comme le MFR, le rôle des Fibronectin Receptor (FnR) a aussi été démontré mais peu étudié. Les FnR les plus abondants sont des membres de la famille des intégrines et sont exprimés par un grand nombre de types cellulaires dont les macrophages et les lymphocytes (Brittingham et al, 1999). Les premiers travaux ont montré que la fibronectine peut se lier aux promastigotes

Leishmania amazonensis et cette association augmente l’attachement du parasite à des

monocytes humains (Wyler et al, 1985). De plus, cette interaction n’est pas essentielle vu que l’infectivité des parasites n’est pas modifiée en absence de fibronectine. Cependant, FnR peut coopérer avec les récepteurs CR1 et CR3 et faciliter l’internalisation d’érythrocytes liées à C3b et C3bi (Wright et al, 1983). Par la suite, il a été démontré que la molécule à la surface du parasite pouvant directement lier le FnR humain a4/b1 est le gp63 (Brittingham et al, 1999).

5. Autres récepteurs

L’implication du récepteur DC-SIGN, une lectine de surface de type C reconnaissant des résidus de sucres, a surtout été étudiée par l’équipe de Rivas qui a tour à tour montré que les parasites L. mexicana pifanoi, L. infantum et L. donovani amastigotes, ainsi que le parasite L.

major dans une moindre mesure, peuvent se lier aux cellules dendritiques par l’intermédiaire

du DC-SIGN, vu qu’un anticorps anti-DC-SIGN réduit leur fixation (Colmenares et al, 2002 ; Colmenares et al, 2004). Par des parasites L. donovani n’exprimant pas le LPG, riche en résidus mannose, ils ont aussi démontré que le LPG n’est pas l’élément du parasite se liant au DC-SIGN. D’autres molécules de surface qui deviennent accessibles pour les parasites amastigotes, telles que la gp63, pourraient se fixer au DC-SIGN. Des études complémentaires doivent être réalisées pour mieux définir l’interaction Leishmania-DC-SIGN et la réponse cellulaire qui suit.

Par ailleurs, l’implication de récepteurs scavenger a aussi été rapportée dans l’infection par le parasite Leishmania. Ces récepteurs sont des glycoprotéines transmembranaires exprimés de manière constitutive par les macrophages. Dans les souris CBA/J, l’infection par L. major induit l’augmentation de l’expression du récepteur MARCO in vitro dans les macrophages péritonéaux et in vivo dans la rate et les ganglions lymphatiques (Gomes et al, 2009). Cependant, l’implication de ce récepteur dépend de la souche du parasite, puisqu’il intervient en réponse au Leishmania major mais non au Leishmania amazonensis (Gomes et al, 2009).

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C. LES TOLL-LIKE RECEPTORS (TLRs)