Les Oligodendrocytes

Les oligodendrocytes (OLs) sont les cellules myélinisantes du SNC par opposition aux cellules de Schwann, les cellules myélinisantes du SNP. Afin d’acquérir ce rôle essentiel de formation de myéline, ces cellules passent par trois stades distincts : prolifération, différenciation et migration [17].

Développement :

Au cours du développement, la majorité des OLs se développent à partir de leurs précurseurs oligodendrocytaires (OPCs) originaires d’un sous-ensemble de précurseurs neuroépithéliaux ventraux du domaine pMN sous l’influence des facteurs de transcriptions Olig1/2, NKx2.2 et Sox10 [18]. L’identification spatio-temporelle des OPCs est basée sur leur localisation anatomique et leur profil antigénique distinct.

Ces cellules subissent différentes vagues de prolifération pendant le développement embryonnaire. Par exemple, chez les souris, il a été démontré que la première vague d’OPCs provient du domaine pMN (motor neuron progenitor domain) du tube neural ventral au 12ème jour embryonnaire (E12.5) [19,20]. Au 15ème jour embryonnaire, une seconde vague d’OPCs apparait de la partie dorsale du tube neural, régulée par les facteurs Dbx1 et Ascl1 [21]. Enfin, une troisième vague d’OPCs apparaît à la naissance. celle-ci représente 10 à 20% des OPCs retrouvés à l’âge adulte [17]. Chez une souris adulte, les OPC représentent 8 à 9% des cellules du la substance blanche et 2 à 3% des cellules de la substance grise [fig. 2.4].

Migration :

Les OPCs, nouvellement formés, migrent, guidés par une multitude de facteurs impliquant des molécules présentes dans leur environnement, afin d’atteindre leur destination finale [22]. Ces facteurs peuvent être des facteurs de croissance favorisant cette migration, tels que, platelet derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF) et hepatocyte growth factor (HGF), ainsi que des protéines de la matrice extracellulaire telles que lamine, fibronectine, vitronectine. A cela, s’ajoute des signaux permissifs ou répulsifs de la guidance axonale influençant la direction de la migration des OPCs via des molécules d’adhésions telles que les sémaphorines ou la netrin-1 [fig. 2.5].

FIGURE2.4 Représentation schématique du développement des oligodendrocytes (OL) et des différents stades de maturation. Les cellules précurseurs oligodendrocytaire (OPC) proviennent des zones neuroépithéliales où les cellules souches neurales (NSC) se différencient en (OPC) sous l’influence de facteurs de

transcription Olig1/2, NKx2.2 et Sox10. Ces OPC migrent via des vaisseaux sanguins, tout en favorisant l’angiogenèse de manière dépendante de HIF1α afin d’atteindre leur destination finale, les OPC prolifèrent pour

élargir le pool d’OPC, sous la régulation de facteurs de transcription tels que Id2, Id4, Tcf4 et Hes5. Lorsque la prolifération est inhibée, les OL se différencient en OL prémyélinisants (pré-OL), et enfin en OL matures qui

enveloppent les axones neuronaux avec des gaines de myéline, sous l’influence de Myrf. D’après [17]

FIGURE2.5 Représentation schématique des zones d’émergence des cellules précurseurs des oligodendrocytes durant le développement. Au cours de développement, on distingue trois vagues de prolifération d’OPC sous la dépendance d’un gradient de concentration des facteurs Shh et BMP selon l’axe dorso-ventral. La première vague d’OPC provient du domaine pMN du tube neural ventral des cellules expriment

Olig2 à E12.5. A E15 une deuxième vague se met en place afin de développer les OPC dorsale via des cellules exprimant olig2 des domaine dp3 ,dp5 et dp6 sous l’influence du Dbx1 et enfin une troisième vague d’ OPC

apparaît après la naissance. D’après [17]

Maturation et myélinisation :

Dès leur arrivée à leur localisation cible, les OPCs commencent à proliférer afin de garder un « pool » cellulaire d’OPCs suffisant [23].

La régulation de cette prolifération lors du développement est contrôlée par des facteurs qui favorisent la prolifération et qui dans le même temps inhibent la différenciation tels que le PDGF, [24], les voies de signalisation Wnt et Notch [25] et à l’opposé des facteurs tels que endotheline 2, la voie de signalisation IGF1 qui eux vont favoriser la différenciation.

La favorisation de la différenciation ainsi que la levée d’inhibition de ces facteurs permettent aux OPCs de subir des changements morphologiques, accompagnés par l’expression de différents marqueurs cellulaires et de facteurs de transcription [26]. Les OPCs qui expriment alors ; Olig 1/2, NG2, A2B5, PDGFα, Sox10, NKx2.2, Dm20 et Cnp se différencient en pré-oligodendrocytes (pré-OLs) caractérisés par l’expression du marqueur O4. Ces derniers vont se différencier en oligodendrocytes (OLs) matures exprimant ; PLP, APC, GalC et MBP. Enfin, les OLs matures myélinisants responsables de la synthèse de la gaine de myéline se caractérisent par l’expression notamment de MOG [27]. Cette maturation a lieu sous l’influence du facteur de transcription Myrf (myelin regulatory factor) [28].

A ce stade de maturation, les OLs matures commencent à exprimer des protéines spécifiques de la myéline, telles que, PLP (Proteolipid Protein), MBP (Myelin Basic Protein), CNPase, MAG (myelin-associated glycoprotein) et en dernier lieu, MOG (Myelin-Oligodendrocyte glycoprotein) qui est le signal final de la maturation oligodendrocytaire et permettant la stabilisation de la gaine de myéline. Ces marqueurs sont notamment utilisés afin de déterminer le stade précis de maturation des OLs [fig. 2.6].

FIGURE2.6 Représentation schématique des différentes étapes de maturation des oligodendrocytes. Les étapes de maturation des OPC, pré-OL, OL matures et OL myélinisants sont identifiables grâce à leurs

caractéristiques morphologiques (en haut) et antigéniques (en bas). D’après [29]

l’enroulement de la membrane plasmique des OLs autour de l’axone. Plusieurs signaux intrinsèques et extrinsèques sont impliqués dans ce processus via le déclenchement du remodelage du cytosquelette d’actine afin d’achever la compaction autour de l’axone [30]. Cette gaine agit comme un isolant électrique, elle permet d’augmenter la vitesse de conduction du potentiel d’action.