L’effet neuroprotecteur de la SEM

6.1.2.1 L’effet de la SEM sur la survie et la maturation des oligodendrocytes :

Outre ces effets sur la prolifération des cellules souches neurales, les mécanismes d’action de la SEM sont également impliqués dans les processus de survie et de maturation des oligodendrocytes. En particulier, le mécanisme de libération des neurotransmetteurs dans le microenvironnement cellulaire, et surtout celle de l’adénosine et du BDNF, exerce une influence directe sur l’oligodendrogenèse et la myélinisation. En effet, ces deux derniers sont deux neurotransmetteurs clés dans ces processus [92,235,236].

Dans ce contexte, l’étude de Sherafat et al, sur un modèle murin de démyélinisation par induction chimique via l’injection de lysolécithine au niveau du corps calleux, a montré une augmentation significative du taux de myélinisation suite à l’application de la SEM à partir du premier jour de l’injection et ce durant 14 jours [237]. De même, une récente étude de Cullen et al, en 2019, a montré que l’iTBS, une nouvelle forme de rTMS ayant le même principe d’action avec une unique différence étant la durée de la stimulation (37 minutes/séance pour la rTMS contre 3 minutes/séance pour l’iTBS), à une fréquence de 10 Hz effectuée au niveau du cortex sain d’un modèle de souris transgénique PDGFβ-CreERT2

::YFP, induit une augmentation du nombre d’oligodendrocytes nouvellement différenciés (YFP+, olig2+, PDGFβ-). Cette augmentation a été déduite à travers une quantification du ratio de cellules incorporant l’EDU et exprimant le PDGFβ par rapport à la totalité des cellules PDGFβ+. Néanmoins, grâce à un test Tunel, les auteurs ont pu constater que l’iTBS augmente le nombre de nouveaux oligodendrocytes, plutôt, en empêchant ces derniers d’entrer en apoptose et en

préservant la survie des oligodendrocytes prémyélinisants, qu’en favorisant l’oligodendrogenèse. Cette étude a montré également que la SEM augmente le nombre et la longueur des internoeuds au niveau des axones [238].

Par ailleurs, ces résultats concordent avec ceux d’une autre étude publiée en 2017 dans laquelle, des cultures de précurseurs oligodendrocytaires humains avaient été stimulés in vitro deux heures par jour pendant 14 jours. Dans cette étude une augmentation de l’expression de c-fos, de CNP, de MBP, de l’expression des sous-unités du canal calcique (CaV1.2 et CaV1.3), ainsi que l’expression des facteurs neurotrophiques BDNF et neurotrophine3 (NT3) ont été observés. Ces observations expliquent ainsi les mécanismes potentiels de la SEM sur les oligodendrocytes [239].

6.1.2.2 L’effet anti-apoptotique de la stimulation électromagnétique

L’apoptose, ou mort cellulaire programmée, cause la mort neuronale, non seulement dans des pathologies neurodégénératives chroniques, mais également lors des traumatismes ou des lésions du SNC. Ce processus est complexe et est lié à plusieurs mécanismes tels que l’excitotoxicité, l’ischémie et l’inflammation ; soulignant ainsi l’intérêt d’investiguer l’effet de la SEM sur ces processus.

On peut citer une première étude menée par Gao et al, qui démontre l’effet neuroprotecteur de la rTMS, dans le cadre des accidents vasculaires cérébraux. En utilisant un modèle d’ischémie/reperfusion après occlusion de l’artère cérébrale moyenne, ces travaux ont montré que le traitement à base de rTMS à une fréquence de 20 Hz a augmenté la survie des neurones. Ceci a été objectivé par la diminution du nombre de cellules caspase-3 positives et par l’augmentation du rapport du taux de Bcl-2, le facteur anti-apoptotique, par rapport au facteur pro-apoptotique Bax, engendrant, ainsi, une réduction de la zone de pénombre ischémique [240]. Une autre étude menée par Yoon et al. a montré une récupération fonctionnelle chez les animaux traités par rTMS à 10 Hz dans un modèle d’ischémie cérébrale subaiguë. Cette récupération était probablement induite par une augmentation de la survie neuronale plutôt grâce à des mécanismes anti-apoptotiques en augmentant l’expression des facteurs anti-apoptotiques Bcl2, que par des phénomènes de plasticité neuronale. Cette constatation est due à l’absence de différences significatives d’expression de MAP-2 et NMDA entre les groupes traités. En augmentant la survie neuronale, on induit ainsi un microenvironnement plus permissif à la régénération tissulaire et axonale qui se traduit enfin, par une amélioration locomotrice [fig. 6.3] [241].

FIGURE6.3 Les différents mécanismes cellulaires et moléculaires induits par le champ électromagnétique sous-tendant à l’effet anti-apoptotique. D’après [223]

6.1.2.3 L’effet immunomodulateur de la SEM sur le stress oxydatif et la neuroinflammation

La plupart des troubles neurodégénératifs et traumatiques du SNC impliquent des processus inflammatoires dans leurs physiopathologies. En étant les principales cellules immunitaires du SNC, la microglie est activée avec les leucocytes, induisant ainsi la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires provoquant une réponse inflammatoire aux conséquences néfastes.

Hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF1α est un facteur de transcription qui joue un rôle important dans l’activation de la microglie lors des lésions tissulaires. Il est impliqué dans le dysfonctionnement microvasculaire et l’activation de l’inflammation innée. Au sein du SNC, HIF1α est principalement exprimé par les cellules gliales et les neurones [242]. Une récente étude a montré qu’appliquer une SEM sur des cultures cellulaires de neurones et de cellules microgliales, inhibe l’expression de HIF1α en diminuant la libération des principaux signaux pro-inflammatoires IL-1β, TNF-α, IL-6 et IL-8, réduisant ainsi la réponse inflammatoire et la mort cellulaire [243].

Plusieurs cytokines et enzymes pro-inflammatoires semblent être modulées par la SEM. À cet égard, une étude menée dans un modèle de maladie de Parkinson induit par injection intracérébrale d’hydroxydopamine 6-OHDopamine, a montré une augmentation de la survie cellulaire dans la substance noire ainsi qu’un maintien de la libération de dopamine dans le striatum, après traitement à base de rTMS à raison de 0.5 HZ durant 4 semaines. Ceci a été

accompagné d’une régulation positive de l’expression des médiateurs inflammatoires. Cette étude a démontré, également, qu’au moins une partie de l’effet neuroprotecteur de la rTMS provient du fait de réduire l’expression des molécules pro-inflammatoires telles que l’expression de la cyclooxygenase-2 (COX-2) et du TNF α [fig. 6.4] [244].

FIGURE6.4 Les différents mécanismes cellulaires et moléculaires induits par le champ électromagnétique sous-tendant à l’effet anti-inflammatoire. D’après [223]