Actuellement, on cherche une nouvelle approche impliquant principalement des voies naturelles qui ne provoqueraient pas d'effets secondaires et qui aideraient le corps à maintenir l'homéostasie immunitaire. Une de ces approches comprend l'utilisation de probiotiques avec la conjonction de prébiotiques. Le terme probiotique fait référence aux micro-organismes vivants qui, lorsqu'ils sont consommés en quantités adéquates, confèrent des bienfaits pour la santé de l'hôte. Un prébiotique est un aliment qui va favoriser la croissance ou l'activité des bactéries bénéfiques à notre santé. Ces aliments sont présents dans les fruits et légumes, ainsi que dans le lait maternel. Deux prébiotiques courants sont l'inuline, que l'on trouve dans les racines de chicorée, et les fructo- oligosaccharides (FOS), présents entre autres dans l'ail, l'oignon et la banane.
1) Les probiotiques
Des études récentes ont suggéré que le microbiote commensal est activement impliqué dans le développement de réponses immunitaires adaptatives en programmant de nombreux aspects de la différenciation des lymphocytes T CD4+.Une caractéristique de plus en plus reconnue de certaines bactéries immunorégulatrices est leur capacité à induire des cellules T régulatrices (Tregs). L'induction de Tregs par les probiotiques est mise en évidence par l'amélioration de l'inflammation et des maladies, bien qu'elle ait un effet sur plusieurs types de cellules, y compris les cellules épithéliales, les CD et les lymphocytes T.
Dans cet article (80), les chercheurssoulignent l'importance des Tregs dans l’auto-immunité et que l’on pourrait les utiliser pour réduire les maladies auto-immunes. L’administration de probiotiques et de prébiotiques pourrait agir sur la différenciation et la fonction des Tregs. Dans plusieurs maladies auto-immunes, on a découvert un dysfonctionnement ou une déficience des Tregs donc le fait de pouvoir induire des Tregs par des probiotiques/ prébiotiques constituerait une avancée majeure. Ceci entraîne une diminution des facteurs pro-inflammatoires, une augmentation des facteurs anti-inflammatoires, une augmentation de la production de Treg, une augmentation des CD tolérogéniques, une diminution de la cytotoxicité (par la diminution des lymphocytes T CD8+), une diminution de l'activation et de la prolifération Th1.
L'inhibition des cellules effectrices passe par le contact cellule-cellule et par la sécrétion de cytokines inhibitrices, principalement le TGF-β et l’IL-10.
En l'absence de Tregs, les lymphocytes T cytotoxiques avec une affinité croissante pour leurs cibles, prolifèrent continuellement et migrent vers de nouvelles cellules cibles, provoquant une destruction auto-immune (Figure 21).
Figure 21: Effets des probiotiques et des prébiotiques sur la régulation immunitaire (80)
Il a été démontré que de nombreuses maladies auto-immunes présentaient un appauvrissement en nombre significatif et/ou une altération fonctionnelle des Tregs notamment chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), de lupus érythémateux disséminé (LED).
Quaglino et al.(81) ont rapporté une régulation négative significative des cellules Treg
circulantes dans les MICI. Ces études suggèrent une dérégulation de Tregs dans le maintien de l'homéostasie immunitaire contribuant à la dégradation de la tolérance immunitaire dans l’auto-immunité.
L'activité probiotique a été associée aux lactobacilles (rhamnosus, gasseri, salivarius), aux lactocoques, aux bifidobactéries (bifidum, longum, infantis), aux streptocoques (thermophilus, cremoris, faecium, infantis), Enterococcus (faecium), E. coli non pathogène Nissle 1917, souches de Bacillus coagulans et Saccharomyces (boulardii et cerevisiae).
Le tableau 6 résume les études qui ont mis en évidence le rôle de plusieurs probiotiques dans l'induction des Tregs et leur fonction par différents mécanismes.
*
L'étude suggère que la capacité de ces probiotiques à induire Tregs par les CDs est due à leur capacité à se lier à la lectine dendritic cell spécifique de la molécule d'adhésion intercellulaire 3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN).
Ces résultats démontrent que les probiotiques possèdent la capacité de moduler le phénotype de surface des CDs et la libération de cytokines par les CDs. En outre, l'administration chez des souris d'un petit consortium de bactéries probiotiques, contenant des espèces des genres Lactobacillus, Streptococcus et Bifidobacterium, peut augmenter l’expression d’IL-10, de TGF-β et de la cyclooxygénase 2 (COX2) dans les CDs. Ces CDs régulatrices peuvent conduire à la différenciation des cellules Treg FoxP3+, qui à leur tour vont supprimer une gamme d'états inflammatoires expérimentaux.
Ces résultats suggèrent que les probiotiques agissent comme des agents anti- inflammatoires en influençant les CDs pour induire un état de non-réponse en favorisant le développement des Tregs.
Tableau 6: Les différents mécanismes des probiotiques pour induire les Treg(80) Probiotiques Différents mécanismes pour
induire Treg Résultats
Lactobacillus reuteri Lactobacillus casei
↗ Maturation des cellules dendritiques régulant CMH- II et B7-2(CD86) ↗ liaison DC-SIGN* ↗Treg ↗ IL-10 Suggérer dans la MC VSL # 3 (quatre Lactobacilli, trois Bifidobacteria et une
Streptococcal) ↗ Maturations de CD ↗ IL-10 ↗ l'expression de la molécule co-stimulatrice CD80, et diminution de la production d'IFN-y par les
lymphocytes T; ↗ FoxP3 + Tregs exprimant
TGF-β
↗ IL-10 par CDs Supression des cellules Th1
Traitement des MICI
Améliorer la colite chez les souris médiée par Th1 augmentation des effets
anti-inflammatoires
Bifidobacterium bifidum ↗ Cellules souches
dendritiques ↗ IL-10 par CD matures Lactobacillus rhamnosus ↗ Fonction modulatrices
des CD
↘︎ l’activité des lymphocytes T et IL-2 IL-4 par les CDs
matures
Bifidobacterium longum ↗ Production d’IL-10 par CDs
Suggérer dans le traitement des MICI
Bifidobacterium infantis ↗ FoxP3 ↗Tregs
↘︎TNF-α et de l’IL-6
↘︎ l’inflammation intestinale Utiles pour les maladies
Récemment, il a été montré que l'IL-27 exerce des effets doubles sur les Tregs en activant plusieurs cascades de signalisation, y compris les voies JAK-STAT et p38 MAPK. Cela peut être une cible pour le traitement des maladies auto-immunes. L’IL-27 stimule la production d’IL-10 via les Treg.
Les prochaines thérapeutiques pourraient cibler les facteurs de transcription STAT5 et STAT3 qui sont connus pour contrôler la différenciation des cellules Treg (anti- inflammatoires) et Th17 (pro-inflammatoires). STAT5 favorise le développement des cellules Treg par l'expression améliorée de FoxP3.
Miettinen et al(82). ont suggéré que les bactéries Gram-positives extracellulaires activent les facteurs de transcription impliqués dans la signalisation des cytokines par deux mécanismes: directement, conduisant à l'activation de NF-ƙB grâce au complexe membranaire CD14-Toll-like receptor au contact d'un PAMP, et indirectement via les cytokines, conduisant à l'activation de STAT. Ils ont démontré que L. rhamnosus et Streptococcus pyogenes (pathogène) (streptocoques du groupe A) induisent une activité de liaison à l'ADN NF-ƙB et STAT dans les macrophages primaires humains.
L'IL-2 favorise la suppression médiée par STAT-5 de la production d'IL-17 tout en permettant simultanément l'expansion et la survie de Treg. Il est intéressant de noter que la consommation de probiotiques (L. bulgaricus et S. thermophilus) augmente la production d'IL-2 par les lymphocytes. L. acidophilus augmente le nombre de cellules productrices d'IL-2 et d’IL-12.
Dans un modèle murin de SLE, Zhang et al ont démontré que la manipulation de la dynamique du microbiote peut améliorer les symptômes, suggérant que les lactobacilles probiotiques et l'acide rétinoïque peuvent être utilisés comme compléments alimentaires pour soulager les exacerbations inflammatoires chez les patients avec LED(59).
Une autre étude(83) a pour objectif principal d'élucider le mécanisme immunomodulateur de
Lactobacillus casei sur une polyarthrite rhumatoïde induite par immunisation de collagène de type II chez des rats Lewis.
La stratégie expérimentale a été divisée en deux : ceux ayant reçu un prétraitement et ceux ayant reçu le traitement en phase aigüe .
Dans le modèle de prétraitement, l’administration de 1011 CFU/ g de L. casei a été
commencée 14 jours avant l'immunisation primaire puis 3 fois par semaine pendant 12 semaines. Les rats Lewis sont sbdivisés en 3 groupes : ceux recevant par voie orale L. casei, ceux recevant du méthotrexate MTX et le groupe placebo. L'efficacité de L. casei a été comparée à celle du MTX ou du placebo en se basant sur le score clinique et l'épaisseur de la patte arrière.
Les moyennes des scores cliniques (CIA) du groupe prétraité par L. casei étaient inférieures à celles du groupe témoin traité avec du placebo. Dans les premiers temps, le groupe L. casei n'a pas montré d'effet protecteur significatif jusqu'à 35 jours après l'immunisation primaire, tandis que le groupe MTX a déjà montré un effet thérapeutique significatif (figure 1B, p <0,001). Cependant, le traitement par L. casei a montré un effet protecteur évident au stade chronique (42 jours après l'induction de la PR) par rapport au stade aigu de la PR dans le modèle de prétraitement.
Le traitement par L. casei a également réduit significativement (p <0,05-0,001) la sévérité et les symptômes cliniques de l'arthrite et le gonflement des pattes postérieures. Dans le modèle de traitement en phase aiguë, le traitement oral a d'abord été effectué 7 jours après l'immunisation primaire et poursuivi 3 fois par semaine pendant 11 semaines.
Le traitement par L. casei a significativement inhibé (p <0,01-0,001) les symptômes de la PR avec un effet protecteur similaire au groupe traité au MTX jusqu'à la fin de
l'expérience. Ces observations suggèrent que l'administration orale de L. casei prévient ou supprime la progression de la PR(83).
La transplantation de microbiotes fécaux, la correction de la composition microbienne intestinale perturbée et l'utilisation de probiotiques, visant également à normaliser la dysbiose intestinale, ont été utilisées avec succès dans la prise en charge des MICI(45). 2) Les prébiotiques
Une fibre prébiotique n'est ni hydrolysée ni absorbée dans la partie supérieure de l'intestin, et devient un substrat sélectif pour un ou un nombre limité de bactéries bénéfiques du côlon.
Les prébiotiques efficaces doivent avoir une fermentation spécifique et avoir ainsi la capacité de modifier la composition de la microflore fécale vers une structure communautaire plus «bénéfique» et de jouer un rôle dans le développement et la fonction du système immunitaire.
Les prébiotiques largement étudiés sont le fructo-oligosaccharide (FOS) et l'inuline. Les autres prébiotiques et fibres associés à l'activation de la réponse immunitaire sont les galacto-oligosaccharides (GOS), le lactose, l'amidon résistif et les arabinoxylan- oligosaccharides (Tableau 7).
Tableau 7: Induction des cellules T régulatrices par différents mécanismes à médiation par les prébiotiques et les probiotiques (80)
Prébiotiques Effets sur les probiotiques
Les différents mécanismes pour
induire les Treg
Résultats Fructo- oligosaccharides (FOS) ↗ Bifidobactéries ↗ IL-10 ↗ Cellules dendritiques exprimant TLR2 et TLR4 ↘︎ l’inflammation du tube digestif Inuline ↗ Bifidobactéries, Lactobacilles, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp
↗ IL-10 ↘︎ l’incidence des dermatites atopiques
Amidon résistant ↗ croissance des
Firmicutes plaques de Peyer↗ Treg dans les
↘︎ l’inflammation du tube digestif
Β-
galactooligosaccha
rides (β-GOS) ↗ Bifidobactéries
↗ la production des Treg
↗ IL-10 ↘︎ IL-6,IL-1β, TNF-α
Les acides gras à chaîne courte (AGCC), qui sont les principaux produits métaboliques de la fermentation des bactéries anaérobies du prébiotique, modulent la production de médiateurs inflammatoires par les macrophages. En général, les AGCC, tels que le propionate et le butyrate, inhibent l'expression induite par stimulus des molécules d'adhésion, la production de chimiokines et par conséquent suppriment le recrutement monocyte / macrophage et neutrophile, suggérant une action anti-inflammatoire
.
Ils suppriment la production de médiateurs pro-inflammatoires stimulés par les LPS et les cytokines (TNF-α, l'IL-6 et l'oxyde nitrique (NO)).De plus, les AGCC régulent plusieurs fonctions leucocytaires incluant la production de cytokines (TNF-α, IL-2, IL-6 et IL-10), d'eicosanoïdes et de chimiokines.
Les AGCC modulent également la production de prostaglandine E2 (PGE2) qui supprime la signalisation des récepteurs des lymphocytes T et pourrait jouer un rôle dans la résolution de l’inflammation car elle atténue la production d'IL-1β et de TNF-α par les macrophages et la différenciation Th1(80).
Dans l'ensemble, ces études ont suggéré que les molécules associées à Treg et les voies de signalisation sont activées par les probiotiques qui, à leur tour, pourraient conduire à l'induction et à la prolifération des Treg actifs ainsi qu'à leurs fonctions suppressives. Par conséquent, ces découvertes ouvrent une opportunité pour impliquer le potentiel thérapeutique de l'administration orale d'une combinaison de probiotiques dans la gestion des maladies auto-immunes par l'induction de Tregs. Cependant, d'autres études à plus grandes échelles sont nécessaires pour fournir les détails mécaniques et thérapeutiques pour l'utilisation possible de probiotiques dans les maladies auto-immunes.