Les mutations impactant des voies de signalisation

LNK (Lymphocyte-specific adapter protein), ou SH2B3, est une protéine adaptatrice,

inhibitrice de la voie JAK-STAT. Elle se lie à la tyrosine 813 phosphorylée de JAK2 via son domaine SH2 et entraîne l’inhibition de la voie, que celle-ci soit activée par la

liaison du ligand à son récepteur (MPL ou EPO-R) ou par les mutations JAK2V617F ou

MPLW515X_{. Les mutations de LNK ont été décrites pour la première fois en 2010, chez}

2 patients, l’un atteint de MF et l’autre de TE104_{. Par la suite, d’autres mutations ont}

été découvertes chez des patients atteints de TE, de PV et d’érythrocytose

idiopathique105_{. Ces mutations sont rares en phase chronique des NMP -moins de 2}

% des cas-, mais semblent être plus fréquentes lors de la transformation leucémique (13 %). En fait, dans un certain nombre de cas, les mutations de LNK sont associées

à d’autres mutations motrices comme JAK2V617F, notamment lors de la progression

des NMP vers la MF104. La plupart des mutations décrites sont retrouvées a l’état

hétérozygote et surviennent dans le domaine PH, « hot spot » s’étendant des résidus E208 à G234, bien que des mutations en dehors de ce domaine aient également été décrites. Etant donné que ce domaine PH pourrait être impliqué dans la localisation membranaire de la protéine, ceci devrait aboutir à une localisation anormale de la protéine mutée dans le cytoplasme.

Les CBL (Casitas B-cell Lymphoma) sont des E3 ubiquitine ligases et des protéines adaptatrices multifonctionnelles impliquées dans la transduction de la signalisation en réponse à différents stimuli, notamment dans la régulation négative des récepteurs aux tyrosines kinases. Elles ciblent les récepteurs cytokiniques (EPO-R, MPL), les tyrosines kinases (JAK2) et les adaptateurs de signalisation (GRB2) dans le but de favoriser leur dégradation protéosomale par ubiquitination. Jusqu’alors, la

famille des CBL est composée de 3 membres : c-CBL ; CBL-b, et CBL-c107. c-CBL

est impliqué dans la régulation négative des voies de l’auto-renouvellement et la différenciation des CSH. Les mutations de c-CBL sont retrouvées dans 6% des MF et très rarement dans les PV et les TE. Elles sont fortement associées à une disomie

uniparentale (UPD) du chromosome 11q110_{. Elles suppriment l’activité ubiquitine}

ligase et confèrent un avantage prolifératif dans les lignées 32D sur-exprimant FLT3. Ces protéines mutées agissent comme dominantes négatives et inhibent leurs

homologues CBL-b et CBL-c111. Les mutations de CBL ont aussi été rapportées dans

leucémique112. Il a aussi été rapporté un cas de mutation CBL chez un patient atteint

de MFP JAK2V617F, dans lequel la mutation a persisté après la transformation

leucémique tandis que le clone JAK2V617F avait disparu47. Ces observations

démontrent bien que les mutations de CBL sont associées à des phases particulièrement agressives de NMP (MFP ou LAM secondaire), ce qui leur confère un rôle dans la progression plutôt que dans l’initiation de la maladie.

La famille protéique des SOCS (Suppressor of Cytokine Signaling) est composée des SOCS 1 à 7 ainsi que de CIS, contenant toutes une box SOCS en C-terminal et un domaine central SH2 avec lequel elles se lient aux récepteurs cytokiniques dans le but de médier la régulation négative de la signalisation cytokinique. CIS et SOCS1-3 sont exprimées en réponse à une diversité de signaux cytokiniques et leur surexpression induit une inhibition de la signalisation par le biais d’une boucle de rétrocontrôle négatif. SOCS3 régule probablement l’érythropoïèse en inhibant

JAK2113 car les souris transgéniques SOCS3 ont le même phénotype sur

l’érythropoïèse que les souris Jak2-/-. Les mutations de SOCS sont très rares dans

les NMP (SOCS3F136L dans les PV) même si une diminution de l’expression de

SOCS1 et 3, du fait d’une hyperméthylation des îlots CpG, a été rapportée dans des

PV/TE JAK2V617F et dans des TE négatives pour JAK2V617F et pour MPLW515X 114.

L’hyperméthylation de SOCS2 est aussi observée dans les NMP et dans les lignées

JAK2V617F positives. La répression de l’expression de SOCS2 serait donc une étape

vers l’indépendance aux cytokines que l’on connaît dans les NMP115, bien que la

coopération de SOCS et de JAK2V617F soit controversée. En effet, il a été montré que

JAK2V617F développait la capacité d’hyper-phosphoryler SOCS3, le rendant incapable

d’inhiber le mutant JAK2, ce qui lui permet d’échapper à sa régulation116. Par la suite,

il a été montré que les protéines SOCS induisaient une dégradation préférentielle

des protéines JAK2V617F ce qui empêchait potentiellement l’indépendance aux

cytokines des cellules117_{. L’implication des SOCS reste donc encore à définir.}

RAS est une petite GTPase qui agit à travers trois protéines de signalisation situées

en aval -RAF, MEK et ERK/MAPK- dans le but de permettre la transmission de signaux cytokiniques vers le noyau. Il existe trois homologues de RAS chez les mammifères : HRAS, KRAS et NRAS. Les plus fréquentes mutations de KRAS et

NRAS surviennent sur les codons 12, 13 et 61 et entraînent une activation dérégulée

des voies en aval de RAS. Les mutations de RAS surviennent dans 13% des LAM post-NMP, suggérant sa forte implication dans la progression des NMP en LAM.

Toutefois, la mutation est aussi retrouvée dans les phases chroniques de NMP d’un patient atteint de LAM, remettant en question sa contribution claire à l’initiation de la

maladie47. La neurofibromine 1 (NF1), un régulateur négatif de RAS, est aussi

retrouvée mutée dans les NMP, plus souvent dans les MF que dans les TE et PV118.