Les approches thérapeutiques conventionnelles

Les traitements traditionnels ont pour but de normaliser le nombre de plaquettes et de faire disparaître les symptômes en lien avec la thrombocytose. L’aspirine, ou acide acétylsalicylique (AAS), inhibe le thromboxane qui favorise l’agrégation

plaquettaire en contexte physiologique. Chez les patients TE JAK2V617F ou ceux qui

ont des facteurs de risque cardiovasculaires, l’aspirine est recommandée à faible dose (40-100 mg/jour) comme thérapie antiplaquettaire étant donnés les effets

dans les TE à faible risque, une stratégie attentiste est préférable en première prophylaxie de la thrombose. Chez les patients à haut risque –dont l’âge dépasse 60

ans, dont le compte plaquettaire dépasse 600.109/L et qui possèdent des facteurs de

risque cardiovasculaires-, il est plutôt recommandé de suivre en première intention une thérapie cytoréductrice, telle que l’hydroxyurée (HU) ou l’hydroxycarbamide, un agent anti-néoplasique qui est un anti-métabolite inhibant la synthèse d’ADN par

inhibition de la ribonucléotide réductase et qui prévient la thrombose242_{. Le but de ce}

traitement est de réduire le nombre de plaquettes sous le seuil de 400.109_/L.

Les patients intolérants ou résistants à l’HU peuvent alors être traités en seconde intention à l’anagrélide (Xagrid®) en France, un médicament ciblant l’AMP cyclique phosphodiestérase III et qui réduit le nombre de plaquettes en altérant la maturation

des mégacaryocytes243. Néanmoins, les TE JAK2V617F semblent plus sensibles à

l’HU qu’à l’anagrélide101 et globalement, les patients TE traités à l’anagrélide

présentent une diminution du niveau d’hémoglobine et une augmentation de la

fibrose dans la moelle244. Dans les TE de haut risque, la combinaison anagrélide et

aspirine est plus fortement corrélée au développement de la thrombose artérielle,

d’hémorragie et à la transformation vers la MF que la combinaison HU et aspirine245.

Ainsi, des précautions particulières sont nécessaires quant à l’administration de ce traitement, d’autant plus que beaucoup renoncent au traitement du fait de nombreux effets secondaires indésirables. Les TE qui ne répondent ni à l’HU ni à l’anagrélide peuvent alors être traitées en sous-cutané par l’IFNα recombinant (90 µg/semaine), qui permet une diminution du compte plaquettaire ainsi que dans de nombreux cas

de la charge allélique de JAK2V617F (voir ci-après la sous-partie destinée à l’IFNα).

Ce traitement est recommandé aux patients plutôt jeunes (<65 ans), contrairement au busulfan, un agent alkylant, administré aux patients âgés dans le but d’obtenir une réponse hématologique avec une normalisation du compte plaquettaire

(<400.109_/L)239_{, mais qui est mutagène. Dans une étude de 36 TE, tous répondent}

au busulfan et observent une disparition des symptômes liés à la thrombocytose246_.

D’autres agents cytoréducteurs, notamment le radiophosphore (p32_{) et le pipobroman}

-un autre agent alkylant-, sont efficaces pour diminuer le nombre de plaquettes, mais sont associés à une transformation myélofibrotique et leucémique et ne sont

4.1.2 La Polyglobulie de Vaquez (PV)

Les principaux enjeux des traitements contre la PV sont de maintenir un hématocrite correct et de réduire le risque de morbidité. La saignée est la première mesure réalisée chez les patients PV dans le but de maintenir ou de réduire l’hématocrite

sous le seuil de 45%247,248. En effet, les patients dont l’hématocrite est inférieur à

45% observent un taux de décès dû à des problèmes cardiovasculaires ainsi qu’un taux de thrombose significativement plus faibles que ceux dont l’hématocrite se situe

entre 45% et 50%249_{. Néanmoins, ce traitement non-invasif n’empêche pas}

l’hyperprolifération du compartiment myéloïde. L’aspirine est recommandée chez les

PV pour prévenir les complications thrombotiques250_.

Les PV de haut risque peuvent aussi démarrer une thérapie cytoréductrice telle que

l’HU dans le but de maintenir les plaquettes sous le seuil de 400.109/L et les

leucocytes, au dessus de 2.109/L239. Les patients intolérants ou résistants peuvent

alors se tourner vers l’IFNα (voir ci-après la sous-partie destinée à l’IFNα). De plus, depuis quelques années, le ruxolitinib, un inhibiteur de JAK1/2, est également utilisé dans les PV intolérantes ou résistantes à l’HU et joue sur les paramètres hématologiques (plaquettes, hématocrite), la taille de la rate -si palpable- et surtout

les symptômes comme le prurit, les sueurs nocturnes et les douleurs osseuses251.

Le busulfan, le phosphore radioactif P32 et le pipobroman sont aussi des traitements

envisageables pour les patients âgés de plus de 65 ans. Le busulfan induit une

rémission et une survie globalement plus longues que P32 dans les PV252. Dans une

étude comparative, le pipobroman est associé à une incidence plus forte de transformation en LAM/SMD tandis que l’HU est associée à une transformation

myélofibrotique253.

4.1.3 La Myélofibrose Primaire (MFP)

Pour l’heure, aucun traitement curatif pharmacologique n’existe. La seule thérapie curative reste l’allogreffe de CSH, mais, du fait d’un fort risque de morbidité et de

mortalité, n’est réservée qu’aux patients de haut risque254.

Une stratégie plutôt attentiste est conseillée dans le cas des MFP asymptomatiques, les indications cliniques d’un traitement étant l’anémie ou la splénomégalie.

L’anémie peut être traitée avec des androgènes, la prednisone, le danazol, la thalidomide ou lénalidomide ainsi que des drogues stimulant l’érythropoïèse. La

tandis que la thalidomide, une drogue immuno-modulatrice et anti-angiogénique, est efficace chez 20% des patients. Le prednisone, en combinaison avec la thalidomide

à faible dose, permet de réduire les effets néfastes de ce dernier256 et connaît une

réponse de 19 à 30% en combinaison avec le lénalidomide, un dérivé de la

thalidomide, bien que la myélosuppression soit un gros facteur limitant239. Le

lénalidomide seul permet une diminution de la charge allélique de JAK2V617F chez

quelques patients et est particulièrement efficace chez les patients del(5q13)257,258_.

L’EPO n’est pas recommandée pour traiter l’anémie du fait de ses effets aggravants

sur la splénomégalie et de son inefficacité sur les patients transfusés239_.

L’HU est la thérapie cytoréductrice la plus commune pour traiter la splénomégalie puisqu’elle permet, chez 40% des patients, une réduction significative du volume

splénique259. En cas de non-réponse ou de contre-indications –hypertension portale

ou fusions de sang rapide-, il est recommandé d’effectuer une splénectomie. Toutefois, 50% des patients souffrent de complications post-splénectomiques : saignements, thrombocytose, hépatomégalie, thrombose et augmentation de blastes

circulants239. La radiothérapie est aussi une solution pour traiter l’érythropoïèse

extra-médullaire mais les rémissions sont bien souvent transitoires260.

Malgré les effets bénéfiques des thérapies conventionnelles, la guérison demeure difficile du fait de leur non-spécificité, de leurs effets secondaires et de leur faible taux de réponse. De multiples stratégies thérapeutiques –les inhibiteurs de JAK2, des histones désacétylases ou le pomalidomide- ont alors été envisagées, et certaines ont pu franchir la barrière des essais cliniques.