Les ISGs, des médiateurs phares de l’IFN de type I

De nombreux ISGs contrôlent l’infection virale, bactérienne ou parasitaire en ciblant directement les voies et les fonctions requises pendant le cycle de vie du pathogène. Certains ISGs induisent l’expression de chimiokines et de leurs récepteurs augmentant la communication intercellulaire et codent pour des protéines pro- apoptotiques menant à la mort cellulaire, d’autres -les régulateurs négatifs de la voie de l’IFNα− facilitent le retour à une homéostasie cellulaire.

4.5.3.1 Sensibilisation à l’IFN de type I

Au sein des PRRs, les ALRs (AIM2-like receptors) tels que IFI16 ainsi que la GMP- AMP cyclique synthase sont spécialisés dans la reconnaissance de l’ADN

étranger298 tandis que les RLRs (RIG-I-like receptors), tout comme l’OAS (2’-5’-

oligoadenylate synthétase) et la PKR (protéine kinase R) détectent l’ARN viral simple

ou double brin299. Ainsi, l’OAS détecte l’ARN étranger et produit l’acide adénylique 2’-

5’ qui active la RnaseL (Rnase latente), dont les produits de dégradation obtenus stimulent les RLRs. Enfin, les TLRs (Toll-like receptors) sont des protéines transmembranaires capables de détecter les glycoprotéines virales et les PAMPs bactériens. Les signaux induits par tous ces récepteurs activent des facteurs de transcription par le biais de STING (Stimulator of IFN genes) et de MAVS (Mitochondrial Antiviral-Signaling Protein) aux niveaux des interactions

membranaires entre le RE et les mitochondries300. L’activation de STING/MAVS

induit la phosphorylation des IRF3 et 7 ou la phosphorylation et la dégradation par ubiquitination de IκB. Les dimères d’IRF3/7 ou NF-κB sont alors transloqués au noyau, où ils se fixent à des régions promotrices spécifiques, ce qui va déclencher l’activation transcriptionnelle de l’IFN de type I et de quelques ISGs, incluant les IRFs, les PRRs ainsi que des effecteurs antiviraux comme la vipérine. Après induction, ces ISGs renforcent la signalisation de l’IFN de type I et permettent de préparer les cellules à une détection renforcée des pathogènes.

L’IFN de type I active par la suite la voie JAK/STAT et de nombreux ISGs –effecteurs antiviraux, régulateurs positifs et négatifs de la voie de l’IFN- dont IRF1, qui est aussi le seul ISG à se transloquer directement dans le noyau pour induire l’expression rapide de certains ISGs, indépendamment de la voie JAK/STAT ou de modifications

La plupart des ISGs sont présentes à faible niveau avant stimulation dans le but de minimiser le risque d’une signalisation aberrante qui pourrait entraîner l’inflammation, tout en permettant la détection des pathogènes et le déclenchement des processus de l’immunité innée. Parmi les ISGs antivirales, certaines inhibent l’entrée cellulaire du virus, comme Mx1 et 2 (Myxovirus résistance) ou les protéines IFITM (IFN- inducible transmembrane), d’autres inhibent la traduction virale et sont impliquées dans la dégradation de l’ARN viral telles que les IFIT (IFN-induced proteins with tetratricopeptide repeats). TRIM22 (Tripartite motif protein 22) inhibe la transcription, la réplication et le trafic des protéines virales à la membrane plasmique et ISG15 inhibe la traduction, la réplication et l’égression virale.

4.5.3.2 Désensibilisation à l’IFN de type I

La réponse à l’IFN est fermement contrôlée. En effet, après exposition, les cellules

entrent rapidement dans un état de désensibilisation qui peut durer plusieurs jours302

et qui leur permet d’amorçer un retour à l’état basal, sans signalisation induite par l’IFN de type I. Une altération de la production ou de la signalisation de cet IFN peut entraîner des maladies auto-immunes, ce qui témoigne de l’importance de réguler négativement cette réponse. Cette désensibilisation est permise par plusieurs mécanismes, intrinsèques ou médiés par les ISGs.

L’endocytose et le recyclage des récepteurs à l’IFN de type I représentent le mécanisme immédiat de désensibilisation à l’IFN par le biais de phosphatases (PTP) et d’inhibiteurs de STAT (PIAS) qui réduisent le niveau de la signalisation JAK-STAT au sein de la cellule (Figure 20). Les PIAS induisent alors la SUMOylation des STATs par un processus similaire à l’ubiquitination. Un deuxième mécanisme précoce requiert la synthèse de novo d’inhibiteurs protéiques. Ainsi, les SOCS agissent comme des inhibiteurs de kinase aux niveaux des résidus tyrosines phosphorylés et au sein de la cascade de phosphorylation JAK/STAT, notamment SOCS1 et 3 qui sont des pseudo-substrats des JAKs. Les PIAS, indépendamment de la SUMOylation, peuvent aussi se lier aux STATs phosphorylés, les inhiber et induire l’interruption de la cascade de signalisation, en empêchant notamment la fixation des facteurs de transcription à l’ADN (Figure 20).

Enfin, USP18 (Ubiquitin-specific peptidase 18) est l’ISG la plus importante dans l’établissement et le maintien d’une désensibilisation à long terme (Figure 20). Lors de l’ISGylation, ISG15 est liée de manière covalente à des protéines et rappelle le

mécanisme d’ubiquitination. USP18 permet le retrait d’ISG15 : on parle de

déISGylation303. Indépendamment de ce processus, elle induit un arrêt prolongé de

la signalisation JAK/STAT en se liant à la partie intracellulaire de IFNAR2 ce qui déplace JAK1 et entraîne des changements de conformation dans les domaines extracellulaires d’IFNAR2. Le récepteur développe alors une affinité réduite à l’IFN de type I et induit une signalisation moindre en aval. Cette liaison est spécifique d’IFNAR2 et USP18 n’interfère donc pas avec la signalisation des IFN de type II et III. Toutefois, les IFNs de type I induisent des réponses différentes via le même récepteur puisque la signalisation de l’IFNα est bloquée tandis que l’IFNβ continue à

activer la voie JAK/STAT304_{. En effet, les changements de conformation induits par}

USP18 provoquent un différentiel d’affinité de ces IFNs au récepteur.

Figure 20. Les voies de désensibilisation à l’IFN. La signalisation de l’IFN est négativement régulée par différents mécanismes. Le mécanisme immédiat correspond à l’endocytose et au recyclage des récepteurs à l’IFN, qui réduisent rapidement la signalisation JAK/STAT (a). Un autre mécanisme précoce requière la synthèse de novo d’inhibiteurs protéiques tels que les SOCS ou les PIAS qui empêchent la phosphorylation des STATs ou inhibent les STATs phosphorylés ce qui va induire une altération du signal (b). Enfin, ubiquitin-specific peptidase 18 (USP18), codé par un IFN- stimulated gene (ISG), permet un arrêt soutenu de la signalisation JAK/STAT en se fixant sur la partie intracellulaire d’IFNAR2. Cette fixation induit des changements de conformation dans la partie extracellulaire du récepteur, une affinité plus faible de l’IFNα à son récepteur et donc une diminution de la signalisation. Toutefois, l’IFNβ, dont l’affinité au récepteur est plus forte, peut toujours se fixer et

4.5.4 Les activités biologiques de l’IFNα