Les ligands du MC1R

Le récepteur MC1R est régulé à la fois par des agonistes, les MCs et par des peptides antagonistes naturels, l’ASP (pour Agouti Signal Protein).

Page 49 II.3.1. Le précurseur pro-opiomélanocortine (POMC)

Les MCs dérivent d’une protéine précurseur appelée pro-opiomélanocortine (POMC). Cette protéine est présente dans l’hypothalamus, dans le système immunitaire, dans la rate, dans les poumons, dans les mélanocytes et dans le système digestif (Wikberg et al., 2000).

La modification post-traductionnelle de la POMC aboutit à la génération des MCs, de la β-lipotropine, de la γ-lipotropine et de la β-endorphine (Gantz and Fong, 2003). Les MCs possèdent une séquence d’acides aminés commune His-Phe-Arg-Trp (HFRW) qui est la séquence minimale requise pour la liaison, l’activation et les effets biologiques du récepteur (Hadley et al., 1996) (Figure 16).

Figure 16: Représentation schématique du peptide POMC et de ses fragments. (a) le peptide POMC est clivé par les prohormones convertases PC1 et PC2. Le clivage protéolytique par PC1 génère l’hormone adrénocorticotropique (ACTH). Le clivage protéolytique par PC2 génère l’α-MSH. (b) Tous les peptides dérivés de la POMC contiennent un motif amino-acide commun HFRW (en rouge). Le peptide KPV (en orange) est capable, quant à lui, d’inhiber les effets de l’IL-1 (Getting, 2002).

La POMC est une protéine de 241 acides aminés chez l’Homme (Takahashi et al., 1981) qui contient trois domaines principaux (Figure 16) :

Une séquence centrale hautement conservée l’ACTH1-39, avec l’α-MSH en N-terminal ;

La β-lipotropine en C-terminal qui peut être clivée pour générer la β-endorphine ; La région N-terminale qui contient la γ-MSH (Castro and Morrison, 1997).

Page 50 Les produits dérivés de la POMC, à savoir la β-lipotropine, l’ACTH1-39, la β-endorphine et les MCs (α-, β-, γ-MSH), sont obtenus après clivages protéolytiques par des enzymes de conversion des pro-hormones (PC) et par des carboxypeptidases. Dans le cas des MCs, PC1 clive POMC en ACTH1-39 et lipotropine et PC2 clive POMC en β-endorphine et α-MSH (Benjannet et al., 1991) (Figure 16).

II.3.2. L’α-MSH

L’hormone de stimulation des mélanocytes ou α-MSH est un peptide de treize acides aminés qui possède la séquence N-terminale de l’ACTH (Figure 17). Son extrémité N-terminale est acétylée et son extrémité C-terminale est amidée. L’α-MSH résulte du clivage de la POMC et joue un rôle important dans l’immunité, l’inflammation et la pigmentation (Bohm et al., 2006; Lipton and Catania, 1997; Luger et al., 2000; Wood et al., 2006).

L’α-MSH a été découverte dans la glande pituitaire (Eberle, 1988) mais on la retrouve dans les cellules épithéliales, dans les cellules immunitaires (cellules de Langerhans, lymphocytes B, cellules NK), dans les mélanocytes, dans les kératinocytes et dans les mélanomes (Bhardwaj and Luger, 1994; Loir et al., 1997; Luger et al., 2000; Luger et al., 1997; Slominski et al., 2000; Thody et al., 1983).

Page 51 De nombreux dérivés de l’α-MSH ont été synthétisés (Castrucci et al., 1984; Hruby et al., 1993; Sawyer et al., 1980) dont la [Nle4-D-Phe7]-α-MSH ou NDP-MSH qui est le premier analogue à avoir vu le jour (Sawyer et al., 1980). La substitution de la L-Phe (Sarkar-Agrawal et al., 2004) en D-Phe dans la structure de l’α-MSH donne un peptide plus stable et plus actif (Sawyer et al., 1982).

Les trois acides aminés en C-terminal de l’α-MSH, Lys-Pro-Val ou KPV (Figure 17), médient les activités anti-inflammatoires de l’hormone (Lipton and Catania, 1997; Luger et al., 2003). De plus, le KPV médie ses effets anti-inflammatoires indépendamment du récepteur MC1R (Dalmasso et al., 2008; Mandrika et al., 2001) mais via l’inhibition du récepteur à l’IL-1β (Getting et al., 2003b).

II.3.3. L’ASIP et l’AGRP

L’agouti code pour une protéine de 131 acides aminés contenant une séquence signal, l’ASP chez la souris et l’ASIP chez l’Homme (Bultman et al., 1992; Wilson et al., 1995). Cette protéine est exprimée dans le derme papillaire au niveau des follicules pileux (Slominski et al., 2005) et dans la peau humaine (Voisey et al., 2006). L’ASIP possède un domaine C-terminal riche en résidus Cys, motif que l’on retrouve fréquemment dans les toxines d’invertébrés. La mutation dominante du gène agouti entraîne chez la souris un pelage de couleur jaune, une obésité, une résistance à l’insuline et une prédisposition à l’apparition de tumeurs. La coloration jaune du pelage est le résultat d’un antagonisme chronique de l’ASIP sur le récepteur MC1R alors que le phénotype obèse est plutôt le résultat d’antagonismes au niveau des récepteurs MC3R et MC4R. L’AGRP (pour Agouti Related Protein) a été identifiée, à partir de banques de données, sur la base d’homologies de séquences avec l’ASIP (Ollmann et al., 1997). L’AGRP est exprimée dans l’hypothalamus, le cortex adrénal, les poumons et les reins. Il s’agit d’un antagoniste compétitif pour les récepteurs MC3R et MC4R qui agit comme facteur de stimulation de l’appétit.

L’ASIP se lie au récepteur MC1R et inhibe les effets de l’α-MSH ainsi que la synthèse d’AMPc consécutive à la stimulation du récepteur (Siegrist et al., 1996; Suzuki

et al., 1997). L’ASIP est un agoniste inverse du MC1R qui a le potentiel in vivo de réguler

Page 52 La liaison de l’ASIP sur le récepteur peut entraîner deux effets : une compétition directe pour le site de liaison et une inhibition de la signalisation du récepteur (Barsh et

al., 2000).

Dans les mélanocytes en culture, l’ASIP inhibe la synthèse de l’eumélanine, l’activité tyrosinase et réduit les niveaux de deux enzymes de la mélanogenèse, la DHICA oxydase (TRP-1) et la DOPAchrome tautomérase (DCT) (Aberdam et al., 1998; Furumura et al., 2001; Sakai et al., 1997; Voisey et al., 2006). De plus, l’ASIP inhibe l’expression du gène de la microphtalmie induite par l’α-MSH ainsi que les niveaux de la protéine MITF associée dans les mélanomes murins B16 (Aberdam et al., 1998). Enfin, l’ASIP inhibe la différentiation des mélanoblastes en mélanocytes matures et son expression entraîne la synthèse de la phéomélanine (Yen et al., 1994). L’ASIP se comporte donc comme un facteur de régulation de la pigmentation cutanée (Abdel-Malek et al., 2001; Jordan and Jackson, 1998; Norton et al., 2007; Voisey and van Daal, 2002; Wolff, 2003).

III. RÉGULATIONS DU RECEPTEUR MC1R

Le récepteur MC1R joue un rôle central dans la détermination du phénotype pigmentaire, dans la sensibilité au soleil et dans l’habilité à bronzer (Rees, 2004). Plus de 120 gènes (Bennett and Lamoreux, 2003) sont connus pour réguler la pigmentation chez les mammifères. Un de ces gènes clés est le MC1R qui a été cloné et caractérisé en 1992 (Chhajlani and Wikberg, 1992; Mountjoy et al., 1992).