Les ERO jouent un rôle physiologique dans certains aspects de la signalisation cellulaire et de sa régulation (Palmer and Paulson, 1997) (Figure 40). En effet, les ERO interfèrent avec l’expression de certains gènes et de certaines voies de signalisation (Thannickal and Fanburg, 2000). Elles peuvent, en fonction de leur concentration, entraîner soit une réponse positive comme la prolifération cellulaire soit une réponse négative comme l’arrêt du cycle cellulaire ou la mort cellulaire.
Page 107 D’autres exemples de régulation par les ERO incluent la régulation de la concentration en calcium cytosolique, de la phosphorylation des protéines et de l’activation de certains facteurs de transcription (Storz, 2005).
Figure 40 : Régulations des voies de signalisation cellulaire par les ERO dans la peau (Bickers and Athar, 2006).
III.4.1. Phosphorylation et déphosphorylation
La phosphorylation des protéines joue un rôle critique dans la régulation d’un grand nombre de voies de signalisation cellulaire chez les eucaryotes. Il s’agit d’un processus dynamique et réversible qui requiert non seulement une protéine kinase mais également une protéine phosphatase. Ces kinases et ces phosphatases interviennent dans la mitogénèse, dans l’adhésion cellulaire, dans la transformation oncogénique ou encore dans l’apoptose (Cheng et al., 2006; Chiarugi and Fiaschi, 2007; Schmid et al., 1998).
Page 108 De nombreuses études ont montré que le stress oxydatif pouvait moduler les activités kinases et phosphatases dans les cellules (Charest et al., 2006; Chiarugi and Fiaschi, 2007).
III.4.1.1. Les sérine/thréonine kinases
Tous les récepteurs à sérine/thréonine kinases sont des membres de la superfamille du TGF-β. Le TGF-β1 stimule la production d’ERO dans de nombreuses cellules (Huang et al., 2001; Shaw et al., 1998) et supprime l’expression de certaines enzymes antioxydantes comme la Mn-SOD, la Cu, Zn-SOD et la catalase.
Le calcium agit comme facteur de signalisation et régule de nombreux processus cellulaires comme la prolifération, la différentiation et l’apoptose (Parekh and Penner, 1997). Les ERO induisent une libération de calcium intracellulaire activant certaines kinases et en particulier la PKC. Celle-ci contient des régions riches en cystéine au niveau de ses domaines régulateurs et de son site catalytique qui peuvent être modifiées par des oxydants (Gopalakrishna and Jaken, 2000).
Les MAPK relayent les signaux générés par des stimuli exogènes et endogènes à l’espace intracellulaire via la phosphorylation de protéines. Durant ce processus, les MAPK interagissent avec certains médiateurs comme les récepteurs aux facteurs de croissance, les RCPG, les tyrosine kinases et les facteurs de transcription (Lopez-Ilasaca
et al., 1997). Il existe quatre familles de MAPK : ERK (pour Extracellular-Regulated
Kinase), JNK, p38 et BMAPK-1 (pour Big MAPK-1). Ces MAPK jouent un rôle dans la prolifération cellulaire, dans la différentiation et dans l’apoptose (Kyriakis and Avruch, 2001). Les produits de l’activation de Nox1, l’O2•- et l’H2O2 peuvent activer la cascade des MAPK au niveau de MEK et ERK1/2 et la production d’H2O2 endogène induit ERK et non p38 (Iles and Forman, 2002). La balance entre l’activation d’ERK et de JNK est un facteur clé pour la survie cellulaire et le déclenchement de l’apoptose (Baines and Molkentin, 2005; Cross et al., 2000; Strniskova et al., 2002).
Page 109 III.4.1.2. Les phosphatases
Les ERO inhibent les phosphatases probablement en interagissant avec leurs groupements sulfydryls localisés au niveau des résidus cystéines qui forment les ponts disulfures inter- et intra-moléculaires (Poli et al., 2004; Thannickal and Fanburg, 2000). Ces changements structuraux altèrent la conformation des protéines ce qui déclenchent certaines voies de signalisation dépendantes des facteurs de croissance, des kinases Src/Abl, des MAPK et des PI3K. Ces voies de signalisation entraînent alors l’activation de certains facteurs de transcription comme AP-1, NF-κB et p53 (Groeger et al., 2009).
III.4.2. Cytokines et facteurs de croissance
Il existe cinq familles de récepteurs aux cytokines : les récepteurs de la superfamille des immunoglobulines (IL-1), les récepteurs des cytokines de classe I ou hématopoïétines, les récepteurs des cytokines de classe II ou IFN (IFN-γ), les récepteurs des TNF (TNF-α) et les récepteurs des chimiokines. Dans le cytosol, les sous-unités des récepteurs sont associées à des protéines JAK (pour Janus Kinases) qui vont assurer la transduction du signal. Les récepteurs aux facteurs de croissance transmettent, quant à eux, l’information cellulaire via la voie des MAPK (Ballif and Blenis, 2001; Cano and Mahadevan, 1995; Davis, 1994; English and Cobb, 2002; Hazzalin and Mahadevan, 2002; Obata et al., 2000; Seger and Krebs, 1995). Les ERO sont produites par les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur à l’EGF (Bae et al., 1997), les récepteurs aux cytokines (TNF-α et IFN-γ) et les récepteurs aux interleukines (IL-1β) (Sundaresan
et al., 1996). Les ERO générées par ces voies de signalisation fonctionnent comme
seconds messagers et interviennent dans la prolifération cellulaire et l’apoptose.
III.4.3. Les facteurs de transcription nucléaire
Les facteurs de transcription contrôlent l’expression des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN, l’immunité, la prolifération cellulaire et l’apoptose.
Page 110 Le NF-κB est impliqué dans l’inflammation et AP-1 est important pour la croissance cellulaire et la différentiation. p53 est un gène qui est associé à plus de la moitié des cancers chez l’Homme (Sun and Oberley, 1996). C’est également un gardien de l’intégrité du génome et son inactivation entraîne des dysfonctionnements dans le contrôle du cycle cellulaire.
Le facteur de transcription AP-1 appartient aux sous-familles de Jun et de Fos. Ces facteurs peuvent se lier aux agents promoteurs de tumeurs (TPA) ou aux éléments de réponse à l’AMPc (CRE). L’activité d’AP-1 est induite par les métaux en présence d’H2O2, par certaines cytokines et par des stress chimiques et physiques. Cette induction est médiée majoritairement par JNK et p38 (Pinkus et al., 1996). L’activation d’AP-1 entraîne une augmentation de la prolifération cellulaire et peut réguler positivement et négativement l’apoptose. Enfin, AP-1 participe à la transformation oncogénique en interagissant avec l’oncogène Ha-Ras.
Le NF-κB est un facteur de transcription ubiquitaire et inductible des gènes impliqués dans la survie cellulaire, la différentiation et la croissance (Amiri and Richmond, 2005; Pande and Ramos, 2005). Les ERO sont des seconds messagers impliqués dans l’activation de NF-κB via le TNF-α et l’IL-1 (Baud and Karin, 2001; Hughes et al., 2005). L’importance des ERO dans l’activation de NF-κB a été mise en évidence dans plusieurs études qui montraient que l’activation de NF-κB était inhibée par des antioxydants comme la N-acétyl cystéine (NAC), les polyphénols et la vitamine E (Glauert, 2007; Lee et al., 2005; Rota et al., 2002; Schubert et al., 2002; Ying et al., 2010).
Le facteur de transcription p53 joue un rôle clé dans la protection des cellules contre l’oncogenèse (Hofseth et al., 2004). De nombreuses études ont montré que le stress oxydatif entraînait des mutations de p53 (Renzing et al., 1996) et était impliqué dans l’apoptose médiée par p53 (Polyak et al., 1997).