Les leucotriènes et les maladies inflammatoires

La réponse inflammatoire aiguë protège l’organisme contre les infections et les dommages tissulaires. Lors de la phase d’initiation, des médiateurs inflammatoires tels que des cytokines et des LT permettent aux neutrophiles de s’infiltrer et aux monocytes/macrophages de s’accumuler pour éventuellement éliminer les microbes et les débris de tissus endommagés. Il est critique que cette phase d’initiation soit suivie par la phase de résolution qui activement contrôle la cessation de l’infiltration des neutrophiles, de l’activation et de l’accumulation des macrophages dans le but de revenir en état d’homéostasie. Sans cette phase terminale de la réponse inflammatoire, l’inflammation peut persister et mener à une condition chronique. Cette perte de contrôle de l’inflammation est associée avec des maladies telles que l’arthrite rhumatoïde, l’asthme, l’athérosclérose, et certains cancers [53,75-79]. Alors les prochaines sections porteront sur les rôles que les LT peuvent jouer dans l’asthme et l’athérosclérose.

1.2.3.1 L’asthme

Il est estimé que 300 millions de personnes à l’échelle mondiale souffrent d’asthme et ce nombre devrait augmenter à 400 millions en 2025 [80]. L’asthme est défini comme étant une maladie chronique et complexe des voies respiratoires qui implique des symptômes variables et récurrents comme l’obstruction du flux pulmonaire, l’hypersensibilité bronchique et l’inflammation sous-jacente [81]. Suite à l’inhalation d’un allergène ou d’un stimulus, la réaction inflammatoire est déclenchée et implique principalement l’infiltration des éosinophiles, mais aussi des neutrophiles pulmonaires, des lymphocytes T et des mastocytes [82]. Dès la découverte des « slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) », les chercheurs ont rapidement considéré les SRS-A comme étant des médiateurs importants dans les réactions d’hypersensibilité, particulièrement la bronchoconstriction [83,84]. En 1979, on a finalement reconnu que les SRS-A appartenaient à la famille des LT

[24,85]. Le LTC4 et le LTD4 ont démontré ensuite des effets biologiques comparables

aux extraits impurs de SRS-A [86]. Ainsi, le groupe du Dr Bengt Samuelsson a

[87]. Ces résultats ont démontré l’impact pathophysiologique du LTC4 et du LTD4

sur l’asthme humain. Typiquement, les cysLT causent l’œdème [88], la migration des éosinophiles [89,90], l’induction de sécrétion par la muqueuse bronchique [91,92], ainsi que la stimulation du cycle cellulaire et de la prolifération des cellules de muscles lisses (SMC) [93,94].

Toutefois, l’implication des LT dans l’asthme n’est pas restreinte aux cysLT. Une

accumulation de LTB4 peut être mesurée dans les fluides obtenus de lavages

broncho-alvéolaire (BAL) de patients asthmatiques [95]. L’effet chimiotactique du

LTB4 pourrait potentiellement initier l’infiltration des granulocytes suite à une

sensibilisation à un allergène [96]. Plus récemment, une étude suggère que le LTB4

pourrait plutôt contribuer au développement de l’asthme par le recrutement de

lymphocytes T CD8+ _{[97]. Par contre, le rôle du LTB4 n’est pas encore bien établi.}

En fait, le LTB4 semble jouer un rôle secondaire comparé au cysLT dans le

développement de l’asthme. D’ailleurs chez des sujets souffrant d’asthme atopique,

l’administration d’un antagoniste du récepteur BLT1, le LY293111, peut influencer le

recrutement par le LTB4 des neutrophiles dans les voies respiratoires [98]. Malgré

qu’il ait démontré un effet anti-inflammatoire, aucun bénéfice physiologique n’a pu être mesuré.

Clairement, les cysLT sont les seuls médiateurs lipidiques où leur inhibition est spécifiquement associée avec une amélioration des fonctions pulmonaires et des

symptômes asthmatiques [99,100]. Le CysLT1, qui reconnaît préférablement le

LTD4, est largement exprimé dans la muqueuse bronchique des sujets asthmatiques

[49]. D’autres part, le CysLT2 est retrouvé chez les leucocytes, les SMC et les

cellules endothéliales. Ceci suggère un rôle fondamental du CysLT2 dans le

remodelage tissulaire. C’est pourquoi les compagnies pharmaceutiques ont dépensé des grosses sommes d’argent sur le développement de drogues qui sont utilisées cliniquement et qui sont très efficaces contre l’asthme. Parmi ces drogues, on a les antagonistes des récepteurs CysLT comme le Montelukast (Singulair), le Zafirlukast (Accolate) et le Pranlukast (Onon). Les lukasts sont généralement bien tolérés, sauf ~40% des patients ne répondent pas aux traitements [25]. D’autres

part, le zileuton (Zyflo) est un inhibiteur de la 5-LO qui bloque la capacité de biosynthétiser les LTs. Malgré sa courte demi-vie et l’exigence d’administrer 4 doses élevées par jour, le zileuton est toujours commercialisé pour le traitement de l’asthme au États-Unis [25].

1.2.3.2 Maladies cardiovasculaires

Selon les données de 2012-2013 du Système canadien de surveillance des maladies chroniques de l’Agence de la santé publique du Canada, près de 2.4 millions de canadiennes et canadiens âgés de 20 ans ou plus (soit 1 adulte sur 12) vivent avec une maladie cardiovasculaire diagnostiquée, comme l’athérosclérose [101]. Ces maladies sont la deuxième cause de mortalité au Canada (environ 12 adultes qui décèdent par heure) et sont responsable de 31% des décès dans le monde [102].

L’athérosclérose est un processus qui se développe au cours de plusieurs années pouvant débuter à partir de l’enfance. Initialement, des lipides se déposent dans l’intima de la paroi des artères, déclenchent une réponse immunologique et entraînent le recrutement des cellules inflammatoires comme les monocytes, les mastocytes et les cellules dendritiques [103]. Une fois infiltrés dans l’intima, les monocytes maturent vers le phénotype de macrophages. Les macrophages phagocytent les lipides oxydés, menant à la formation des cellules spumeuses [104]. L’expression de la 5-LO dans les lésions athérosclérotiques corrèle positivement avec la localisation des cellules inflammatoires [105]. D’une part, la 5-LO est activée

par l’environnement inflammatoire et synthétise l’agent chimiotactique LTB4 qui agit

sur d’autres cellules myéloïdes via le récepteur BLT1 [106,107]. L’inflammation induit

également l’expression du BLT1 par les cellules endothéliales et les SMC [108].

Conséquemment, le LTB4 stimule la migration des SMC vers l’intima, un phénomène

important dans le développement de la maladie. En plus, l’athérosclérose rend le tissu vasculaire sensible aux cysLT. La contraction des artères coronaires

athérosclérotiques humains en réponse au LTC4 et LTD4 est indicatif de la propriété

nécrotiques dans l’intima contribue à l’hyperplasie et renforce la production des LT et amplifie le cycle inflammatoire qui mène à la déstabilisation de la plaque [105]. L’impact de la 5-LO et des LT dans l’athérosclérose a largement été étudié chez des modèles murins [105]. Les souris knockout pour récepteur de LDL (LDLR) représentent des bons modèles d’athérosclérose. Cependant une déficience en 5- LO peut réduire significativement le nombre de lésions athérosclérotiques dans le

modèle LDLR-/- _{[77,110]. Comme chez l’humain, le LTB}

4 est aussi très important

dans la progression de la maladie dans les modèles athérosclérotiques murins. En

effet, le traitement des souris apoE-/- et LDLR-/- avec l’antagoniste du récepteur LTB

4 (CP-105,696) confère une résistance à la maladie [104]. Ces résultats dans les

modèles murins renforcent le rôle de la 5-LO et du LTB4 dans le développement de

l’athérosclérose.