Les cellules souches mésenchymateuses adultes

Bien que Friedenstein ait mis en évidence l’existence de cellules souches non hématopoïétiques, c’est Caplan qui a figé le terme « cellules souches mésenchymateuses » (CSM) en 1991 (Caplan 1991). Les CSM sont des cellules multipotentes qui, comme toute cellule souche, sont des cellules non spécialisées, capables de s’auto-renouveler et de se différencier en un certain nombre de types cellulaires d’origine mésodermique, notamment en

ostéocytes, adipocytes, chondrocytes, myocytes et ténocytes (Figure 18) (Pittenger, Mackay et al. 1999).

En fait, tous les tissus du corps contiennent des cellules souches (Figure 17) : la moelle osseuse, le sang, le tissu adipeux, mais aussi la peau, les gencives, les muscles, le foie, l’intestin, et même le cerveau (da Silva Meirelles, Chagastelles et al. 2006).

Figure 17 : Sources de cellules souches mésenchymateuses adultes dans l'organisme. La moelle osseuse et le

tissu adipeux représentent les principales sources utilisées en médecine régénérative.

Chaque organe et chaque tissu disposent ainsi d’un pool de cellules progénitrices capables de proliférer et de se différencier lorsque cela est nécessaire, assurant ainsi le maintien et la régénération tissulaire après lésion (homéostasie tissulaire). Même si tous les tissus et tous les organes contiennent des cellules souches adultes, celles-ci sont souvent rares et difficiles à purifier. Une biopsie de foie pour récupérer des cellules souches est par exemple assez délicate puisque cet organe est difficilement accessible, et l’idée peut faire peur aux patients, sans compter le fait qu’on ne pourrait prélever qu’un petit fragment. Certaines sources de cellules souches adultes sont néanmoins plus importantes que d’autres : tel est le cas de la moelle osseuse et du tissu adipeux (Figure 17).

- cerveau - peau - gencive - muscle - foie - intestin - moelle osseuse - tissu adipeux - sang Moelle osseuse Tissu adipeux

Figure 18 : Propriétés des cellules souches mésenchymateuses. Schéma adapté de (Nixon, Watts et al. 2012).

 Caractérisation phénotypique des CSM :

Quant à la caractérisation des CSM, de nombreuses études sont publiées, comme celle présentée dans le Tableau 3, mais les auteurs utilisent différentes méthodes d’isolation et d’expansion des cellules, et également différentes approches pour caractériser les cellules. Notamment, des cellules fraîchement extraites n’auront pas le même profil que des cellules en culture. Il n’est donc pas évident d’avoir une idée bien précise et de comparer les résultats de chaque étude.

Pour cela, le « Mesenchymal and Tissue Stem Cell Committee » de l’ISCT (« International Society for Cellular Therapy ») propose des critères minimaux pour définir les CSM humaines (Dominici, Le Blanc et al. 2006) :

- Tout d'abord, les CSM doivent pouvoir adhérer aux boites de culture en plastique dans des conditions de culture standard.

- Deuxièmement, les CSM doivent exprimer les marqueurs de surface cellulaire suivants : CD105 (endogline), CD73 et CD90. Mais les molécules de surface CD45, CD34, CD14 ou CD11b, CD19 ou CD79alpha, et HLA-DR (CMH classe II) doivent être absentes.

- Troisièmement, les CSM doivent pouvoir se différencier in vitro en ostéoblastes, en adipocytes et en chondroblastes.

Bien que le but de l’ISCT fût d’établir des critères de base pour faciliter l’échange de données entre chercheurs, des modifications seront certainement nécessaires au vu des avancées sur les différents types de CSM. Les CSM dérivées du tissu adipeux présentent en effet certains caractères qui leur sont propres et sont quelque peu différents des CSM issues de la moelle osseuse. Le marqueur CDγ4 est entre autre présent dans les CSM du tissu adipeux alors qu’il est absent dans les CSM de la moelle osseuse, ce qui permet d’ailleurs de faire la distinction avec les cellules souches hématopoïétiques au sein de ce tissu.

 Autres propriétés :

Les CSM peuvent être isolées à partir de nombreux tissus conjonctifs, mais les tissus adultes les plus communément utilisés sont la moelle osseuse et le tissu adipeux. Puis, implantées au sein d’une lésion, les CSM peuvent se différencier vers une lignée cellulaire cible, mais elles peuvent également exercer d’autres effets, étant susceptibles d'entraîner une modulation de l'activité trophique via des sécrétions paracrines et autocrines (Caplan and Dennis 2006; Bonfield, Nolan Koloze et al. 2010). Les CSM sont en effet capables de sécréter des facteurs de croissance ainsi que des facteurs angiogéniques, chimiotactiques et anti-apoptotiques. Les CSM ont également des propriétés immunosuppressives par le biais de molécules solubles inductibles qui inhibent les effecteurs de l’immunité (immunomodulation). Elles sont notamment capables de supprimer les cellules dendritiques, de réduire les cellules T et les cellules NK (« natural killer ») (Figure 18) (Yi and Song 2012). De plus, les CSM sont entre autre caractérisées par l’absence d’immunogénicité, n’exprimant pas les antigènes CMH de classe II. Les propriétés d’immunomodulation des CSM sont très intéressantes pour les greffes allogéniques et le traitement de maladies immunes telles que la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD, « graft versus host disease »). Toutes ces propriétés seront détaillées pour les cellules souches du tissu adipeux.

Finalement, grâce à leurs forts potentiels, les CSM sont testées pour de nombreuses applications (Yi and Song 2012) :

- en tant que véhicules pour la thérapie génique ;

- pour l’amélioration des greffes de cellules souches hématopoïétiques ;

- pour le traitement des maladies immunes telles que la GVHD, la polyarthrite rhumatoïde, l’encéphalomyélite, la pancréatite aiguë, la sclérose en plaques, ou la septicémie ;

- et évidemment en régénération tissulaire : pour les os, le cartilage, les muscles, les tendons, et même pour le tissu nerveux, quoique la compréhension de la régénération nerveuse reste floue étant donné que les cellules nerveuses ont une autre origine embryonnaire (ectoderme) ; en fait, bien que des CSM puissent exprimer certains marqueurs phénotypiques neuronaux, il n’est pas évident de recréer in vitro un

neurone fonctionnel ; en revanche, la réinjection in vivo a montré un réel bénéfice, certainement grâce à l’apport de facteurs de croissance et la différenciation en astrocyte ; cela dit, certains travaux in vitro montrent également la génération d’un potentiel d’action au sein des CSM différenciées (Fox et al. 2010).

A partir de cet aperçu sur les CSM, voyons maintenant plus en détail les CSM du tissu adipeux.