Les agonistes des récepteurs β3 adrénergiques 46

Le système central de contrôle de la thermorégulation peut être court-circuité en allant stimuler directement les Rβ3A des adipocytes bruns. Les Rβ3A étaient considérés comme atypiques par rapport aux récepteurs β1 et β2 dans les années 80. Le premier à avoir cloné le Rβ3A humain est le Dr Laurent Emorine (Emorine et al., 1989). Il étudia ses caractéristiques pharmacologiques et le compara aux récepteurs β1 et β2. Ce récepteur est une protéine de 408 acides aminés composée de 7 domaines transmembranaires (Figure 12) (Ursino et al., 2009). Il fait partie de la famille des récepteurs couplés à la protéine G, comme les β1 et β2. Les Rβ3A de rat et d’humain ont 79% d’homologie, mais les domaines transmembranaires, responsables de la liaison au ligand, sont identiques à 94% (Ursino et al., 2009).

Figure 12. Représentation schématique du récepteur β3 adrénergique. Extrait de (Ursino et al., 2009).

Ce récepteur est exprimé principalement par les adipocytes bruns, mais également dans la vessie, le système digestif et dans le cerveau (cortex, l’hippocampe, hypothalamus et tronc cérébral) (B. A. Evans et al., 1996; Summers et al., 1995). Toutefois, son rôle physiologique dans le SNC est assez peu connu. Une étude a montré que la stimulation des Rβ3A cérébraux par l’administration intracérébroventriculaire d’un agoniste reproduisait les effets métaboliques d’une administration périphérique (J. E. Richard et al., 2017). De plus, certains agonistes des Rβ3A possèdent des effets antidépresseurs en augmentant la quantité de tryptophane au cerveau ainsi que la synthèse de la sérotonine (Claustre et al., 2008; Consoli et al., 2007). C’est ainsi que l’agoniste SR58611A (Amibegron®) a été testé en clinique jusqu’en phase 3 pour la dépression, mais n’a finalement pas été commercialisé (NCT00252330).

Pour étudier les Rβ3A, plusieurs molécules ont été développées dans les années 80 dans le but de mimer les effets de la norépinephrine sur les Rβ3A (Tableau 2). Ils sont chacun plus ou moins sélectifs des β3 par rapport aux β1 et β2, situés quant à eux au niveau du cœur, des muscles lisses vasculaires et bronchiques principalement. Pour plusieurs compagnies pharmaceutiques, l’objectif est donc de développer un agoniste le plus sélectif possible des β3 chez l’humain afin de stimuler spécifiquement le TAB sans effets secondaires (tels que l’hypertension) comme traitement pour le diabète et l’obésité. Dans les études précliniques, le plus couramment utilisé aujourd’hui est le CL-316,243 (Tableau 3) (J. D. Bloom et al., 1992). Il est très spécifique

pour les Rβ3A par rapport aux autres récepteurs adrénergiques (β1 : β2 : β3 = 0 : 1 : 100 000) (Yoshida et al., 1994). De nombreuses études animales ont montré ses effets bénéfiques pour augmenter la dépense énergétique, améliorer la tolérance au glucose et diminuer la résistance à l’insuline dans différents modèles animaux de diabète et d’obésité (plusieurs sont référencées dans le Tableau 3). Cette molécule a également été testée chez l’humain sur 14 hommes sains (Weyer et al., 1998). Cette étude a montré une augmentation de la sensibilité à l’insuline après 4 semaines de traitement (1500 mg/jour) sans effets secondaires. En revanche, après 8 semaines, les effets étaient nettement diminués, et accompagnés d’une réduction inattendue des concentrations plasmatiques de la molécule.

Agoniste

_empirique Formule

moléculaire Poids

(Da)

EC50

pour β3

(nM)

Affinité de liaison

β3/β2/β1 (Ki, nM)

½ vie

Norepinephrine C8H11NO3 169 74 4300 / 26400 / 3570 _minutes 2,5

Isoproterenol C11H17NO3.HCl 247 13 1570 / 458 / 224 2 minutes

BRL-37344 C19H21NO4ClNa 386 6 287 / 1750 / 1120 2 heures

CL-316,243 C20H18ClNNa2O7 465 3 3 / 30 000 / 100 000 16 heures

YM-178

(mirabegron) C21H24N4O2S 396 22 40 / 1300 / 4200 50 heures Tableau 2. Différents agonistes des récepteurs β3 adrénergiques.

Informations extraites de (Atgié et al., 1997; Hoffmann et al., 2004; Simard et al., 1994; Tanaka et al., 2003; Weyer et al., 1998).

Le seul agoniste des Rβ3A qui ait passé les différentes phases d’essai clinique pour le moment est le mirabegron (Myrbetriq®), qui est indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive à une dose de 50 mg (Chapple et al., 2014b; Chapple and Siddiqui, 2017; Shin et al., 2019; Yamaguchi et al., 2018). Toutefois, cet agoniste semble avoir d’autres applications intéressantes. En effet, l’équipe du Dr Aaron M. Cypess, qui a mis en évidence la présence de TAB actif chez l’adulte, a récemment montré qu’une seule dose de 200 mg de mirabegron permettait de stimuler ce tissu chez l’adulte (Cypess et al., 2015). En revanche, cette dose quatre fois supérieure à la dose utilisée en clinique induit des effets cardiovasculaires indésirables. Une récente étude sur 17 volontaires a investigué les effets cardiovasculaires de doses de 50 à 200 mg de mirabegron (Loh et al., 2018). La dose de 100 mg était efficace pour augmenter la dépense énergétique et la température supraclaviculaire (indiquant une activité de thermogenèse du TAB) sans effets secondaires cardiovasculaires.

Une autre étude sur 12 individus a montré des effets métaboliques pour la dose de 200 mg mais pas de la dose de 50 mg (Baskin et al., 2018). Toutefois, d’autres études cliniques sont nécessaires pour confirmer ces effets sur une plus grande population et sur des sujets atteints de maladies métaboliques.

Traitement

Modèle

Observations

Référence

Rongeur CL-316,243

(1 mg/kg/jour, 17 jours) Souris femelles

! dépense énergétique ! prise alimentaire ! production d’insuline = poids, " masse adipeuse

Garilova 2000 Acclimatation au froid (4°C, 4 h, 3 fois / semaine, 10 semaines) Souris C57BL/6J, diète riche en gras ! activation TAB ! dépense énergétique ! prise alimentaire != tolérance au glucose = poids Ravussin 2014 CL-316,243 (1 mg/kg/jour, 4 semaines) Souris C57BL/6J ! activation TAB ! dépense énergétique ! prise alimentaire ! tolérance au glucose = poids Xiao 2015 Acclimatation au froid

(10°C, 21 jours) Rats Wistar

! activation TAB ! dépense énergétique ! métabolisme du glucose ! métabolisme des lipides

Labbé 2015

CL-316,243

(1 mg/kg/j, 14 jours) Rats Wistar et Lou/C

! activation TAB = poids, " masse adipeuse

! métabolisme du glucose ! métabolisme des lipides " hyperinsulinémie

Poher 2015

Mirabegron (0,1 mg/kg, aigüe)

Souris

C57BL/6J ! activation TAB Roberts-Toler 2015

CL-316,243 (1 mg/kg/jour, 3 semaines) Souris diabétiques (MKR) ! métabolisme du glucose ! métabolisme des lipides = poids, " masse adipeuse

" hyperinsulinémie Kumar 2015 CL-316,243 (1 mg/kg/j, 14 jours) C57BL/6J Souris != activation TAB = prise alimentaire

= poids, " masse adipeuse Labbé 2016 Acclimatation au froid

(10°C, 14 jours) C57BL/6J Souris

! activation TAB ! prise alimentaire

= poids, " masse adipeuse Labbé 2016 CL-316,243

(10 ug, ICV) Rats Sprage-Dawley

" prise alimentaire " poids

Humain Exposition au froid (16°C, 2 h) 24 hommes sains ou obèses ! activation TAB ! dépense énergétique van Marken Lichtenbelt 2009 Exposition au froid (17-19°C, 2 h) 5 sujets sains ! activation TAB

Détection d’UCP1 dans TAB Virtanen 2009 Exposition au froid

(17-19°C, 2 h) 27 sujets sains

! activation TAB ! dépense énergétique

Détection d’UCP1 dans le TAB Orava 2011 Exposition au froid

(18°C (combinaison conditionnée par

liquide), 2h)

6 sujets sains " température de la peau ! dépense énergétique

= thermogenèse avec frisson Ouellet 2012 Acclimatation au froid (15°C, 2 à 6 h / jour, 10 jours) 17 sujets sains (9 femmes, 8 hommes) ! activation TAB ! dépense énergétique

" température de la peau van der Lans 2013 Exposition au froid (T° limite pour frissonnement, 3-8 h) 12 hommes sains ! dépense énergétique " température de la peau

! sensibilité à l’insuline Chondronikola 2014 Acclimatation au froid (15°C, 6 h / jour, 10 jours) 8 sujets diabétiques ! activation TAB ! dépense énergétique ! sensibilité à l’insuline ! GLUT4 dans le muscle

Hanssen 2015 (Nat Med) Acclimatation au froid (15°C, 6 h / jour, 10 jours) 10 sujets obèses ! activation TAB ! dépense énergétique " température de la peau

! GLUT4 dans le muscle ! pression artérielle

Hanssen 2015 (Diabetes)

Mirabegron, 200 mg 12 hommes _sains ! dépense énergétique ! activation TAB

! pression artérielle* Cypess 2015 Acclimatation au froid

(10°C (combinaison), 2 h / jour, 5 fois par semaine, 4 semaines)

9 hommes sains ! dépense énergétique " température de la peau

" thermogenèse avec frisson Blondin 2017 Tableau 3. Effet de la stimulation de la thermogenèse sur les désordres métaboliques dans des modèles animaux et chez l’Homme.

*Effet secondaire détecté. Abréviations : GLUT4 : transporteur du glucose 4; ICV : intracérébroventriculaire; TAB : tissu adipeux brun; UCP1 : uncoupling protein 1.