Chapitre II Hépatotoxicité de la Doxorubicine et du Docétaxel
II.2. Le stress oxydatif et l’hépatotoxicité 1.Stress oxydatif1.Stress oxydatif
Le stress oxydant est définit comme un déséquilibre entre les pro-oxydants et les antioxydants. Ce rapport peut être changé par des plus grands niveaux des espèces réactives de l'oxygène (ERO) et/ou des espèces réactives d'azote (ERA), ou une diminution des mécanismes de défense antioxydants (Al-Gubory et al., 2010).
II.2.1.1.Dommage oxydatif aux lipides, protéines et ADN
Oxydation de l’ADN
Les ROS peuvent induire notamment des oxydations, des nitrations ou des méthylations des bases. Parmi les oxydations des bases, la guanine peut être oxydée par le radical hydroxyle en 8-hydroxy-Guanosine (8-OH-G) aboutissant à la formation de 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OH-dG). Ces modifications vont ainsi perturber la transcription et la traduction par la suite, aboutissant à la formation d’une protéine tronquée et/ou non fonctionnelle (Valko et al., 2006).
Oxydation des protéines
L’oxydation des protéines passe par l’ajout d’un groupement carbonyl sur la protéine. Ces groupements carbonyl peuvent être générés soit par oxydation directe des acides aminés, soit par conjugaison avec des produits de peroxydation lipidique ou encore par glycation (Levine, 2002).
Oxydation des lipides
Les acides gras polyinsaturés sont les cibles privilégiées des ROS (Halliwell et Gutteridge, 1999). La peroxydation lipidique induit un mécanisme en chaîne de dégradation des acides gras au sein de la membrane, conduisant à la formation d’hydroperoxydes (ROOH) qui sont eux-mêmes instables et réactifs. D’autres produits sont formés au cours de ce processus d’oxydation lipidique : l'isoprostane, le malondialdéhyde (MDA) et le 4-hydroxynonenal (4-HNE) (Hong et al.,2004).
II.2.1.1.Stress oxydatif dans le foie
Le stress oxydatif est une caractéristique importante dans la physiopathologie des maladies hépatiques aiguë et chronique, telles que les lésions d'ischémie repefusion, les modèles
Chapitre II Hépatotoxicité de la Doxorubicine et du Docétaxel
cholestatiques de maladie du foie, les maladies du foie alcoolique et la stéatohépatite non alcoolique (figure 08) (Li et al., 2015).
Les cellules parenchymateuses sont des cellules primaires soumises à un stress oxydatif induit par une blessure dans le foie. Au niveau des hépatocytes ; la mitochondrie, le réticulum endoplasmique, les microsomes et les peroxysomes peuvent produire des ROS (Li et al., 2015).
Figure 08 : Mécanisme général du stress oxydatif induit par divers facteurs et maladies du foie
(Li et al., 2015).
La régénération de ces espèces réactives provoque des dommages dans les cellules de Kupffer, les cellules étoilées du foie et les cellules endothéliales. Une variété de cytokines comme le TNF-α peut être produit dans les cellules de Kupffer suite au stress oxydatif, ce qui pourrait augmenter l’inflammation et l’apoptose. En ce qui concerne les cellules étoilées hépatiques, la synthèse du collagène et la prolifération de ces cellules est déclenchée par la peroxydation lipidique provoquée par le stress oxydatif (Cichoż-Lach et Michalak, 2014; Li et al., 2015 ).
II.2.2.Hépatotoxicité
Est définie comme le pouvoir qu’a une substance (comme les médicaments) de provoquer des dommages au foie. La toxicité du foie se manifeste sous forme d’inflammation (on parlera d’hépatite) ou encore de nécrose (mort des cellules du foie), dans les cas plus sévères. La stéatose hépatique survient lorsqu’il y a accumulation des acides gras dans le foie (Dana et Benichou,1993).
Chapitre II Hépatotoxicité de la Doxorubicine et du Docétaxel
II.2.2.1.Hépatotoxicité induite par la doxorubicine
La structure chimique de base de la doxorubicine est une quinone, son métabolisme hépatique, ainsi que son mécanisme d’action induisent la formation des radicaux libre qui sont à l’origine de l’hépatotoxicité induite par ce médicament. L’induction du stress oxydatif causé par la génération des radicaux libre, provoque un déséquilibre aux niveaux des enzymes antioxydant endogènes (Durak et al., 1998). Cette perturbation dans le système enzymatique (antioxydant), se manifeste par la peroxydation lipidique et l'oxydation des protéines ce qui conduit à une lésion tissulaire hépatique.
II.2.2.2.Principales lésions hépatiques de la doxorubicine
Les lésions hépatiques les plus fréquentes observées suite à l’administration de la doxorubicine sont : la stéatose, la fibrose hépatique (El-sayyad et al.,2009).
La stéatose hépatique est caractérisée par la présence d’un excès de lipides (plus de
5%).L’accumulation de lipides dans le foie peut conduire au blocage de la libération des triglycérides hépatiques dans le plasma (Li et al., 2015). Stéatose hépatiques rapportées et induites par la doxorubicine sont : de type microvésiculaire, des infiltrations cellulaires associée à des cellules nécrosés dans l’espace porte et même une cholestase (Gokcimen et al.,2007). Une dégénération des cellules hépatiques, une dilatation sinusoïdales, une congestion et une hémorragie vasculaire (Viotte et al.,1988 ; Espie et al., 1989) ; plus récemment, il a été également confirmé que les doses thérapeutiques de doxorubicine provoquent une peroxydation lipidique dans les microsomes et des mitochondries du foie en particulier en présence des ions Fe3+(Erdogan et al., 2009).
La fibrose hépatique est définie par l'accumulation excessive de matrice extracellulaire dans le
parenchyme hépatique, elle peut être aussi décrite par l’encapsulation ou le remplacement du tissu lésée (Schuppan et Afdhal, 2008) ; la présence d’une fibrose causée par la doxorubicine (El-sayyad et al.,2009) manifesté par la présence de nombreux spots de lésions focales cellulaires granulomatoses. L’étude histologique révèle un cytoplasme gonflé et cristallisé des hépatocytes, cordes dissociées et la perte des noyaux de certaines cellules. L’accumulation de cellules mononucléaires dans l’espace de kierman en particulier autour des canaux biliaires a été nettement mise en évidence autour des veines centrales (El-sayyad et al., 2009).
Chapitre II Hépatotoxicité de la Doxorubicine et du Docétaxel
II.2.2.3.Stress oxydatif et apoptose induits par la doxorubicine
La toxicité de la doxorubicine a été associée aux espèces réactives de l’oxygène (ROS) générés au cours du métabolisme du médicament (Martinez et al., 2009). Les composés de dégradation de la doxorubicine entraîneraient la formation de radicaux libres tels que l'anion superoxyde (O²-), le peroxyde d'hydrogène (H2O2), et le radical hydroxyle ('OH) (figure 09) (Singal et al., 1997).
La forme quinone est la forme initiale de la doxorubicine et peut être réduite en forme semiquinone par le gain d'un électron. Cette réduction peut être générée par des enzymes réductases telles que la xanthine oxydase, la NADH dehydrogénase et la NADPH cytochrome P-450 réductase (figure 09). L'électron perdu par la semiquinone de la doxorubicine lors de son oxydation peut être transféré à une molécule d'oxygène (O²) pour former l'anion superoxyde (O²-') qui sera également oxydé par le superoxyde dismutase pour former du peroxyde d'hydrogène (H2O2). A ce stade, le H2O2peut entraîner la formation de radicaux hydroxyle ('OH), un des radicaux libres les plus réactifs et destructifs, mais peut aussi être éliminé par la catalase et la glutathion peroxydase (Lauzon, 2008).
Figure 09 :Schéma des différentes voies enzymatiques menant à la formation des radicaux libres à partir de
la doxorubicine(Minotti et al., 1999).
Et en raison de leur solubilité dans les lipides augmentés, les aglycones s’intercalent dans les membranes biologiques et les ROS formés (O²-, H2O2) induisent les cascades de signalisation conduisant à la phosphorylation des protéines cibles, essentielles pour la survie des cellules, ou
Chapitre II Hépatotoxicité de la Doxorubicine et du Docétaxel
II.2.2.3.Stress oxydatif et apoptose induits par la doxorubicine
La toxicité de la doxorubicine a été associée aux espèces réactives de l’oxygène (ROS) générés au cours du métabolisme du médicament (Martinez et al., 2009). Les composés de dégradation de la doxorubicine entraîneraient la formation de radicaux libres tels que l'anion superoxyde (O²-), le peroxyde d'hydrogène (H2O2), et le radical hydroxyle ('OH) (figure 09) (Singal et al., 1997).
La forme quinone est la forme initiale de la doxorubicine et peut être réduite en forme semiquinone par le gain d'un électron. Cette réduction peut être générée par des enzymes réductases telles que la xanthine oxydase, la NADH dehydrogénase et la NADPH cytochrome P-450 réductase (figure 09). L'électron perdu par la semiquinone de la doxorubicine lors de son oxydation peut être transféré à une molécule d'oxygène (O²) pour former l'anion superoxyde (O²-') qui sera également oxydé par le superoxyde dismutase pour former du peroxyde d'hydrogène (H2O2). A ce stade, le H2O2peut entraîner la formation de radicaux hydroxyle ('OH), un des radicaux libres les plus réactifs et destructifs, mais peut aussi être éliminé par la catalase et la glutathion peroxydase (Lauzon, 2008).
Figure 09 :Schéma des différentes voies enzymatiques menant à la formation des radicaux libres à partir de
la doxorubicine(Minotti et al., 1999).
Et en raison de leur solubilité dans les lipides augmentés, les aglycones s’intercalent dans les membranes biologiques et les ROS formés (O²-, H2O2) induisent les cascades de signalisation conduisant à la phosphorylation des protéines cibles, essentielles pour la survie des cellules, ou
Chapitre II Hépatotoxicité de la Doxorubicine et du Docétaxel
II.2.2.3.Stress oxydatif et apoptose induits par la doxorubicine
La toxicité de la doxorubicine a été associée aux espèces réactives de l’oxygène (ROS) générés au cours du métabolisme du médicament (Martinez et al., 2009). Les composés de dégradation de la doxorubicine entraîneraient la formation de radicaux libres tels que l'anion superoxyde (O²-), le peroxyde d'hydrogène (H2O2), et le radical hydroxyle ('OH) (figure 09) (Singal et al., 1997).
La forme quinone est la forme initiale de la doxorubicine et peut être réduite en forme semiquinone par le gain d'un électron. Cette réduction peut être générée par des enzymes réductases telles que la xanthine oxydase, la NADH dehydrogénase et la NADPH cytochrome P-450 réductase (figure 09). L'électron perdu par la semiquinone de la doxorubicine lors de son oxydation peut être transféré à une molécule d'oxygène (O²) pour former l'anion superoxyde (O²-') qui sera également oxydé par le superoxyde dismutase pour former du peroxyde d'hydrogène (H2O2). A ce stade, le H2O2peut entraîner la formation de radicaux hydroxyle ('OH), un des radicaux libres les plus réactifs et destructifs, mais peut aussi être éliminé par la catalase et la glutathion peroxydase (Lauzon, 2008).
Figure 09 :Schéma des différentes voies enzymatiques menant à la formation des radicaux libres à partir de
la doxorubicine(Minotti et al., 1999).
Et en raison de leur solubilité dans les lipides augmentés, les aglycones s’intercalent dans les membranes biologiques et les ROS formés (O²-, H2O2) induisent les cascades de signalisation conduisant à la phosphorylation des protéines cibles, essentielles pour la survie des cellules, ou
Chapitre II Hépatotoxicité de la Doxorubicine et du Docétaxel
l’apoptose (Martinez et al., 2009). Les ROS peuvent être produit également par la formation des complexes de fer qui forment un cycle redox en donnant des électrons à l’oxygène
(H2O2+ Fe3+ OH+ + OH + Fe3+). Ces complexes de fer contribuent probablement à l’effet redox de la doxorubicine (Minotti et al., 1999). La doxorubicine serait à l’origine d’un processus apoptotique par une augmentation des ligands recombinant de Fas FasL ou de son récepteur. Chez le rat ou par la voie mitochondriale intrinsèque ou les espèces réactives de l’oxygène (ROS) provoquent l’ouverture du pore mitochondriale ou une diminution de la régulation de Bcl. xL qui bloque normalement la libération du cytochrome C (Minotti et al., 2004).Les répons apoptotiques reflètent plusieurs liens entre le cycle d’oxydo-réduction de la doxorubicine (Lauzon, 2008) :
L’induction de la P53 par O2°et H2O2.
L’activation transcriptionnelle du gène Bax par P53
L’ouverture directe du pore de transition de perméabilité mitochondriale par les mêmes espèces radicalaires
En conséquence les aglycones sont plus puissant sur la perméabilité de la membrane mitochondriale interne associe à la libération du calcium Ca++, l’effondrement du potentiel de la membrane, l’oxydation de NADPH (Minotti et al., 1999).
II.2.2.4.Hépatotoxicité induit par le docétaxel
Le docétaxel est métabolisé exclusivement par le cytochrome 3A4, essentiellement présent dans les microsomes hépatiques, et excrété par voie biliaire (Royer et al., 1996). Bien que la toxicité du docétaxel ne soit pas clairement corrélée aux paramètres pharmacocinétiques, une diminution de la clairance du docétaxel et un risque augmenté de toxicité sévère en cas de métastases hépatiques et d’élévation des enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines) ont été rapportés (Hudis et al., 1996).